В молодости, увлечённый революционным романтизмом, Хенг Самрин становится членом движения «красных кхмеров», представлявшего левацкое и шовинистическое крыло Народно-революционной партии, основанной на базе Компартии Камбоджи в 1951. Первоначально он тяготел к просоветски настроенным фракциям в среде «красных кхмеров» и активно участвовал в гражданской войне на их стороне. После установления в 1976 нового правительства Демократической Кампучии, возглавленного Пол Потом, Хенг Самрину было поручено командование 4-й пехотной дивизией.
Потрясённый развязанным Пол Потом геноцидом против собственного народа, Хенг Самрин в конце 1978 вышел из повиновения правительству Кампучии и, в конце концов, открыто выступил против полпотовской «Ангки». Обратив оружие вверенной ему дивизии против остальных сил «красных кхмеров», Хенг Самрин на некоторое время занял значительные территории в провинции Кампонгтям, но вскоре был вынужден отступать к вьетнамской границе. После поражения своего восстания перешёл со своими силами к вьетнамским войскам, ведущим войну против кампучийского режима. Вернувшись с вьетнамскими войсками, Хенг Самрин возглавил Единый фронт национального спасения Кампучии и сыграл важную роль в победе над Пол Потом.
После поражения «красных кхмеров» в январе 1979 года стал председателем Народно-революционного комитета, с 1981 — председателем Государственного совета и генеральным секретарём очищенной от соратников Пол Пота коммунистической Народно-революционной партии. Государство несколько изменило наименование, введённое полпотовцами, — с 10 января 1979 официальным названием страны было Народная Республика Кампучия. Хенг Самрин предал международной огласке преступления предыдущего режима и провёл трибунал (Народно-революционный трибунал Кампучии), на котором (15-19 августа 1979 года) Пол Пот и Иенг Сари были заочно приговорены к смертной казни в качестве предателей и палачей своего народа.
Несмотря на то, что его режим был несравнимо мягче жестокой диктатуры Пол Пота, зарубежные наблюдатели неоднократно обвиняли его в нарушениях прав человека. В свою очередь, вплоть до своей отставки Хенг Самрин противодействовал участию ООН в процессе национального примирения в Камбодже. Следует отметить, что большинство стран-членов ООН под давлением США в это время продолжали признавать и поддерживать преступный режим Пол Пота в изгнании. Правительство Хенг Самрина признавалось государствами социалистического лагеря и развивающимися странами социалистической ориентации.
В 1985 году соратник Хенг Самрина Хун Сен, до этого занимавший должность министра иностранных дел, был назначен премьер-министром, и постепенно стал оттеснять своего бывшего покровителя от власти, которая основывалась прежде всего на поддержке со стороны Вьетнама. После вывода вьетнамских войск в 1991 году Хенг Самрин утратил должность генерального секретаря, а в 1992 — председателя Государственного совета. В настоящее время он остаётся почётным председателем Камбоджийской народной партии, которой фактически руководит Хун Сен.