Его первые шаги в футбольной карьере были сделаны в его местной команде Анагенниси Артас, из которой летом 1989 он перешёл в Панатинаикос. Его дебют состоялся в течение сезона 1990/1991 в матче против его нынешнего клуба Олимпиакоса.
Его дебют в сборной Греции состоялся 18 августа 1999 года, против сборной Сальвадора. В 2002 он помог клубу достигнуть четвертьфинала Лиги Чемпионов (Панатинаикос уступил «Барселоне» 2-3 по сумме 2 матчей), но в сезоне 2003/04 он потерял своё место в команде. После этого Адонис не хотел вести переговоры о продлении контракта.
Непосредственно перед Евро-2004 Никополидис и клуб (после слухов о переходе вратаря в Олимпиакос) пересмотрели контракт, в который был включён пункт о повышении заработной платы до 600 000 ? ежегодно в течение 3 лет.
После чемпионата Европы-2004, выигранного его сборной, Никополидис, блестяще проявив там себя, заслуженно считается одним из лучших вратарей Европы. И, несмотря на вроде бы исчерпанный конфликт с прежним клубом, Никополидис почти сразу после Евро перешёл в Олимпиакос, где выступал не менее успешно, чем до перехода, добавив к своим прежним титулам новые.