Родился Акилле Сильвестрини 25 октября 1923, в Бризигелле, что в диоцезе Фаэнца, Италия. Получил образование в семинарии Фаэнцы, в Болонском университете (докторантура в классической филологии), а также в Папском Латеранском Университете, в Риме (докторантура in utroque iuris, в каноническом и гражданском праве) и Папской Церковной Академии, там же.
Обучаясь в Риме, Сильвестрини был рукоположён в священника 13 июля 1946, рукоположение состоялось в кафедральном соборе Фаэнцы, епископом Фаэнцы Джузеппе Батталья. И после нескольких лет 1946-1953 продолжения своего образования в Риме, через обучение богословию, каноническому праву и истории Церкви, Сильвестрини начал свою очень длинную карьеру в Государственном Секретариате Святого Престола.
1 декабря 1953 поступил на дипломатическую службу Святого Престола, секция чрезвычайных церковных дел Государственного Секретариата Святого Престола; отвечал за дела Вьетнама, Китая, Индонезии и юго-восточной Азии в общем. Тайный внештатный камергер с 1 декабря 1957 и с 28 октября 1958.
Ко времени смерти папы римского Пия XII он был известным служащим Государственного Секретариата Ватикана, а после того, как избрали папу римского Иоанна XXIII в 1958-1969 Сильвестрини стал личным секретарем кардиналов Доменико Тардини и Амлето Джованни Чиконьяни — Государственных Секретарей Святого Престола. Почётный прелат Его Святейшества с 21 декабря 1965.
При папе римском Павле VI, он продолжал быть личным секретарём кардинала Жана-Мари Вийо. В Совете общих дел Церкви в 1969-1979; отвечал за секцию по международным организациям, миру, разоружению и правам человека; посетил Москву с Агостино Казароли, титулярным архиепископом Картаджине, секретарём Совета общих дел Церкви, чтобы поставить подпись для присоединения Святого Престола к договору о нераспространении ядерного оружия в 1971; помощник-делегат для консультаций в Хельсинки, чтобы готовить конференцию по безопасности и сотрудничеству в Европе в 1972.
Участвовал во всех стадиях конференции в Хельсинки и Женеве; помощник главы делегации воссоединения в Белграде для проверки и развития Заключительного хельсинкского акта в 1977; глава делегации Святого Престола на конференции Организации Объединенных Наций по использованию в мирных целях ядерной энергии, в Женеве, 1971, и на конференции по согласию с договором относительно нераспространения ядерного оружия, так же в Женеве, 1975. Заместитель секретаря общих дел Церкви с 28 июля 1973. Капеллан Его Святейшества с 1 декабря 1977. Его опыт был учтён приглашением Иоанна Павла II занять крупный пост в Курии, после того, как он стал папой римским в 1978.
4 мая 1979 назначен титулярным архиепископом Ночалицианы и секретарём Совета общих дел Церкви. Хиротонисан во епископа 27 мая 1979, а патриаршей Ватиканская базилике, папой римским Иоанном Павлом II, которому помогали Эдуардо Мартинес Сомало — заместитель Государственного Секретаря по общим вопросам и Дурайсами Симон Лурдусами — бывший архиепископ Бангалора, секретарь Священной Конгрегации Евангелизации Народов, которые должны были играть важные административные роли в длинном понтификате Иоанна Павла II. На этой же самой церемонии был посвящён Джон Джозеф О’Коннор, будущий архиепископ Нью-Йорка и кардинал.
Глава ватиканской делегации по пересмотру Латеранских соглашений с итальянским правительством в 1979-1984. Он тогда направил свои центральные усилия в период следующих пяти лет на возобновление Латеранских соглашений относительно их пятидесятой годовщины, и его дипломатические навыки разрешили ему подписать пересмотренное соглашение, которое отразило быструю секуляризацию Италии начиная с 1960-ых.
Ватиканский представитель на встрече по европейской безопасности и сотрудничества, в Мадриде, в 1980-1983; на Мальте, 1981; по кризису на Фолклендских островах, в Буэнос-Айресе, 1982; в Никарагуа и Сальвадоре, 1983; на Гаити для модификации конкордата, 1984. К X годовщине подписания Заключительного акта Совещания по безопасности и сотрудничеству в Европе, Хельсинки, 1985; на Мальте для соглашения по религиозным школам, 1985; в Ливане и Сирии, 1986; на Мальте для вопросов относительно государственно-церковных отношений, 1986; в Польше, 1987.
Возведён в кардиналы-дьяконы на консистории от 28 июня 1988 и получил кардинальскую шапку и дьяконство S. Benedetto fuori Porta S. Paolo. Префект Верховного Трибунала Апостольской Сигнатуры с 1 июля 1988. Префект Конгрегации по делам восточных церквей и великий канцлер Папского Восточного Института с 24 мая 1991. Возведён в сан кардинала-священника и его дьяконство был повышено pro hac vice до титулярной церкви с 9 января 1999.
Когда, в середине 1990-ых, начались самые ранние спекуляции относительно того, кто наследовал бы за Иоанном Павлом II, Сильвестрини был популярным выбором среди либеральных наблюдателей, потому что он был замечен как человек в большей мере умеренного стиля Павла VI, чем скорее бескомпромиссого стиля Иоанна Павла II. Хотя всегда отмечалось ватиканскими наблюдателями, что его возраст будет очень слабым шансом для этого.
В 1999 Сильвестрини был папский представителем на похоронах короля Иордании Хусейна. Он удалился со своего поста префекта Конгрегации и великого канцлера 25 ноября 2000.
25 октября 2003, когда ему исполнилось восемьдесят лет и таким образом он стал кардиналом-невыборщиком, то есть потерявшим право на участие и голоса на Конклаве, Сильвестрини стал известен, наряду со своим давним коллегой-кардиналом Джованни Кели, самым сильным критиком этого правила среди кардиналов, которым больше восьмидесяти лет в период Конклава 2005. Сильвестрини фактически не принимал никакого участия в этом Конклаве даже в период предконклавных обсуждение.