Правление Мухаммеда II началось с войны с Гуридами, которые захватили крупный город Мерв, почти без боя заняли Абиверд, Серахс и Нису, взяли Нишапур и пленили брата хорезмшаха, которого отправили в Герат. Осадив Герат, войска Мухаммеда в течение месяца пытались прорвать его оборону. Лишь после получения откупа хорезмшах снял осаду. К этому времени на помощь правителю Гуридов из Индии подошли войска его брата — Шихаб ад-Дина. После достаточно кровопролитной битвы хорезмийцам пришлось отступить. Преследуя отступающие войска Мухаммеда II, Шихаб ад-Дин окружил хорезмийскую столицу Гургандж, обороной которой руководила мать шаха — царица Теркен-хатун. При поддержке каракитаев Мухаммеду удалось вытеснить Гуридов за пределы Хорезма и заключить мир, однако они не оставляли попыток развязать войну. Только после убийства Шихаб ад-Дина в 1206 году эта опасность исчезла. Гуридское государство распалось на части, которые вскоре попали в зависимость от Хорезма.
После победы над Гуридами Мухаммед стал готовиться к войне с каракитаями. Но в первом же сражении каракитаи, подкупившие правителей Хорасана и Самарканда, разгромили армию хорезмшаха, после чего Мухаммед на некоторое время пропал из поля зрения своих приближенных. Только весной 1208 года Мухаммед вернулся в Хорезм. Укрепив свое государство, он приступил к решительной борьбе с каракитаями, опираясь при этом на поддержку мусульман каракитайского государства, воспринимавших его как освободителя. В сентябре 1210 при битве на равнине Иламиш за Сырдарьёй каракитайские войска потерпели поражение. В мусульманском мире победа Мухаммеда была расценена как победа ислама над «неверными» и тем самым значительно вырос авторитет хорезмшаха. В официальных документах Мухаммеда стали именовать «вторым Искандером» и «султаном Санджаром». На его перстне появилась надпись «тень Аллаха на земле» — один из главных титулов сельджукских государей.
В 1212 году в Самарканде вспыхнуло восстание. Оно было жестоко подавлено Мухаммедом, после чего он решил сделать этот город своей столицей. К 1215 году его власть хорезмшаха распространилась на сам Хорезм, на Мавераннахр, Южный Туркменистан, Афганистан, Иран, Атрпатакан, а также другие территории. В 1217 году Мухаммед отправился в поход на Багдад, один из духовных центров мусульманского мира, желая стать не только светским, но и духовным властителем. Однако при переходе горного перевала его войска попали в снегопад и понесли значительные потери. Мухаммеду пришлось отказаться от своих планов и вернуться в Самарканд.
В 1218 году Чингисхан отправил к Мухаммеду посольство с предложением заключить союз для совместной борьбы с конкурентами на востоке и взаимовыгодной торговли. Однако, на самом деле он вынашивал планы завоевания государства Хорезмшахов. Хорезмшах отказался идти на сделку с «неверными» и по предложению правителя Отрара Иналчука Кайыр-хана казнил послов-купцов, и сто монгольских офицеров-шпионов. Чингисхан потребовал выдачи Кайыр-хана, но в ответ Мухаммед вновь казнил одного из участников следующего монгольского посольства. После победы над Кучлуком монгольское войско во главе с Субэдэй-багатуром и Тохучар-нойоном приблизилось к границам Хорезма и столкнулось с войсками хорезмшаха. Правое крыло хорезмского войска под командованием сына Мухаммеда Джелал ад-Дина добилось успеха на своём фланге и помогло центру и левому крылу своего войска. К наступлению темноты ни одна из сторон не добилась решающих результатов. Ночью монголы разожгли костры и покинули место битвы. Весной 1219 года, не окончив завоевания Китая, Чингисхан отправил 200-тысячную армию в Хорезм.
В 1219 году при наступлении войск Чингисхана на Хорезм Мухаммед II не решился дать генеральное сражение, оставив свою армию разбросанной отдельными отрядами по городам и крепостям всего государства. Один за другим под натиском монголов пали Отрар, Ходжент, Ташкент (Чач), Бухара, Самарканд, Балх, Мерв, Нишапур, Герат, Ургенч и остальные крупные хорезмские По свидетельству самих хорезмийцев, все они были подвергнуты разрушению, а их жители — поголовно убиты (источники сообщают о гибели 500 тысяч чел. в Ургенче, 200 тысяч в Герате, 500 тыс. чел. в Мерве). Хорезмшах с остатками армии вначале отступил в свои персидские владения, после чего бежал с небольшим отрядом в прикаспийскую область, а затем на небольшой остров Абескун, в Каспийском море, где находилась резервация для прокажённых. Здесь он в крайней нищете умер от пневмонии. Предания гласят, что у детей некогда самого могущественного хорезмшаха даже не нашлось куска ткани ему для савана. Государство Хорезмшахов прекратило существование, несмотря на то, что сын и наследник Мухаммеда Джелал ад-Дин Менкбурны ещё около десяти лет продолжал оказывать сопротивление монголам, находясь при этом в Дели и Малой Азии.
В художественной литературе отношения Мухаммеда и Чингисхана описаны в историческом романе Василия Яна «Чингисхан».