Мийо родился в Экс-ан-Провансе в еврейской сефардской семье. Его родители — Габриэль Мийо и Софи Аллатини. Музыкальное образование получил в Парижской консерватории, где обучался по классам скрипки, композиции (у Андре Жедальжа и Шарля Видора) и дирижирования (у Поля Дюка). Также Мийо частным образом занимался композицией с Венсаном д’Энди. В консерваторские годы Мийо знакомится с будущими коллегами по «Шестёрке» — Артюром Онеггером и Жермен Тайфер.
Первый серьёзный композиторский опыт Мийо относится к 1913 году: он написал Струнный квартет и на его премьере сам исполнил партию первой скрипки. В 1916 году он отправляется в Бразилию в качестве секретаря Поля Клоделя — известного поэта, служившего на должности французского посла в этой стране. Спустя два года Мийо возвращается в Париж, где становится членом «Шестёрки» и начинает активную композиторскую деятельность. Музыке композитора этого периода (конец 1910-х — начало 1920-х годов) свойствены задор и эксцентричность, что можно отнести в первую очередь влиянию яркой личности и музыки Эрика Сати, неформального «вождя» «Шестёрки» и на протяжении более десяти лет — старшего друга Мийо. В своём творчестве Дариус Мийо также отразил свои бразильские впечатления.
Вот что сам Дариус Мийо спустя четверть века писал об этом, без сомнения, самом важном и ярком периоде своей жизни, которому он обязан и своей популярностью, и местом в истории музыки XX века:
В 1920 году Мийо оказался едва ли не единственным из музыкантов, кто активно поддержал очередное изобретение Эрика Сати «Меблировочную музыку», спустя полвека приведшую к образованию целого направления в музыке, такого как минимализм. Более того, Мийо участвовал в организации одного из концертов (вернее, антрактов) меблировочной музыки 8 марта 1920 года в галерее Барбазанж и оставил интересные воспоминания об этом «эпатажном событии». Хотя сам Дариус Мийо не стал сочинять меблировочную музыку, некоторые исследователи отмечают, что участие в проекте привело к ещё большему «полевению» Мийо и появлению у него индустриальных и конструктивистских идей. Как раз в это же время у него появился эксцентричный замысел — написать цикл песен для голоса с инструментальным ансамблем на текст каталога с выставки под названием «Сельскохозяйственные машины». И хотя по существу этот проект Мийо был весьма далёк от меблировочной музыки Сати, но окончательно закрепил за ним звание самого дерзкого из экспериментаторов молодой французской музыки.
После распада «Шестёрки» Мийо, помимо сочинения музыки, часто ездит с концертами в разные страны, где выступает как дирижёр. В 1922 году, во время гастролей в США, композитор впервые услышал джазовую музыку, что оказало огромное влияние на его творчество. Уже через год появляется его балет «Сотворение мира», в музыке которого активно использованы элементы джаза. В конце 1924 года Мийо снимается в легендарном кинофильме Рене Клера на музыку Эрика Сати «Антракт». В 1920-е — 1930-е годы Мийо продолжает концертную деятельность, в 1926 году посещает Москву и Ленинград.
В 1939 году в связи с усилившимися нацистскими настроениями в Европе Мийо покидает Францию. Во время немецкой оккупации Франции почти все его родственники многочисленной семьи Мийо погибли в концентрационных лагерях и лагерях смерти. Этому трагическому событию жизни спустя десять лет была посвящена кантата Мийо «Огненный замок». К 1940 году композитор перебрался в США, где по рекомендации дирижёра Пьера Монтё получает преподавательскую должность в колледже Миллс в Окленде. Одним из наиболее известных его учеников в это время стал знаменитый в будущем джазовый пианист и композитор Дэйв Брубек.
После окончания Второй мировой войны Мийо периодически возвращался во Францию, давал мастер-классы в Парижской консерватории и продолжал преподавать в Миллсе до 1971 года. Последние годы тяжело больной композитор, прикованный к инвалидной коляске, провёл в Женеве.
Мийо работал в самых разнообразных музыкальных жанрах — его перу принадлежат 16 опер, 14 балетов, 13 симфоний, кантаты, камерные сочинения, музыка к кинофильмам и театральным постановкам. Композитор работал необычайно быстро — список его работ насчитывает 443 произведения.
В своих произведениях композитор нередко использовал элементы народной музыки — провансальской, бразильской, еврейской, а также джаза.