Мэри Фрэнсис Рейнольдс родилась 1 апреля 1932 года в городе Эль-Пасо в Техасе вторым ребёнком у Максин (1913—1999) и Реймонда Фрэнсиса Рейнольдса (1903—1986), плотника на Южной железной дороге. В юности она участвовала в скаутском движении, где была лидером отряда. В 1939 году её семья переехала в калифорнийский город Бербанк, где она стала обучаться в Средней школе им. Джона Борроуза. В шестнадцатилетнем возрасте Рейнольдс победила на конкурсе красоты Мисс Бербанк и вскоре после этого компания Warner Brothers предложила ей свой контракт для съёмок в кино.
В кино Рейнольдс в основном снималась в комедиях, наиболее знаменитой из которых стала «Поющие под дождём», в которой она также показала свои прекрасные вокальные данные. В 1951 году её песня «Aba Daba Honeymoon» попала в музыкальный хит-парад под третьим номером. Её последующими знаменитыми песнями стали «Tammy», которая в 1957 году в течение пяти недель занимала первую позицию в «Billboard pop charts», «A Very Special Love» в 1958 году и «Am I That Easy to Forget» в 1959 году.
Её успешными киноролями также являются Молли Браун в экранизации одноимённого мюзикла «Непотопляемая Молли Браун» (1964), принёсшая ей номинацию на «Оскара», сестра Энн в «Поющей монахине» (1966) и Барбара Хармон в «Разводе по-американски» (1967).
В 1969 году Рейнольдс стала ведущей собственного одноимённого телевизионного шоу, за роль в котором в 1970 году она была номинирована на «Золотой глобус». Несмотря на это год спустя шоу было закрыто. Второй раз на «Золотой глобус» её номинировали в 1996 году за роль Беатрис Харрисон в фильме «Мать».
С 1999 по 2006 год Рейнольдс исполняла роль Бобби Адлер, мать Грейс, в телесериале «Уилл и Грейс». Она также сыграла роль Агаты Кромвелл в ряде телевизионных диснеевских фильмов «Город Хеллоуин». В ноябре 2006 году актриса получила награду «За достижения всей жизни» в калифорнийском университете Чэпмен, а в мае 2007 года она была удостоена почётной премии доктора гуманитарных наук в Невадском университете. В настоящее время она остаётся одной из немногих актрис «золотого века американского кино», которая до сих пор продолжает сниматься.
Дебби Рейнольдс трижды была замужем. В 1955 году она вышла замуж за певца Эдди Фишера, от которого родила дочь Кэрри (ставшую актрисой) и сына Тодда. Они развелись в 1959 году после громкого скандала, связанного с романом Фишера и Элизабет Тейлор. С 1960 по 1973 год она была замужем за миллионером Гарри Карлом, с которым рассталась из-за его банкротства и крупных финансовых долгов. Её третьим мужем, за которого она вышла в 1984 году, был агент по недвижимости Ричард Хамлетт. Они совместно приобрели небольшой отель и казино в Лас-Вегасе, но со временем их совместный бизнес стал прогорать, что в конечном счёте привело к их разводу и позже и банкротству этого дела. В настоящее время Дебби Рейнольдс живёт в Лос-Анджелесе рядом с дочерью Кэрри и внучкой Билли. Сложным отношениям с матерью посвящён автобиографический роман Кэрри Фишер «Открытки с края света», по которому Майк Николс в 1991 году снял одноимённый фильм с Мерил Стрип и Ширли Маклейн в ролях дочери и матери, соответственно.
Дебби Рейнольдс несколько раз упоминается в фильме «Страх и ненависть в Лас-Вегасе» — её концерт посещают главные герои, в саундтреке звучит её песня «Tammy».