Кинокарьера актрисы началась с многообещающего дебюта. В 1957 году девятнадцатилетняя Джин, в то время студентка университета Айовы, приняла участие в кастинге на роль Жанны д’Арк в историческом фильме Отто Премингера «Святая Жанна» — экранизации пьесы Бернарда Шоу по киносценарию, написанному Грэмом Грином. Вместо того, чтобы пригласить на роль кинозвезду, Премингер объявил национальный конкурс, пытаясь отыскать актрису, которая могла бы передать чистоту и непосредственность Орлеанской Девы. По масштабности этот поиск был сравним с поиском главной героини фильма «Унесённые ветром» в 30-х годах. В результате из трёх тысяч претенденток, получивших приглашение приехать в Лос-Анджелес на интервью (а всего было подано 18 000 заявлений), режиссёр выбрал Джин. В фильме Премингера Жанна предстала обладающей здравым смыслом и практичной, мистицизм в её поступках отрицался. Во время съёмки сцены сожжения Джин получила небольшой ожог. Несмотря на широкую рекламу, этот фильм не имел успеха в прокате и получил низкие оценки критиков. Недовольство критиков было вызвано, в частности, тем, что церковь изображалась в фильме как орудие жестокого политического режима. Также критиковали за то, что на главную роль взяли начинающую актрису. Босли Кроутер, кинокритик New York Times, высказал мнение, что игра актрисы, несмотря на прилагаемые ею усилия, была незрелой и неубедительной, а рецензия, опубликованная в журнале «Time», утверждала, что Премингер с очевидностью совершил ошибку, взяв на роль Жанны слишком юную актрису, которая напоминает не кусок грубого хлеба, смоченного кровью битв, — как это задумал Бернард Шоу — а мягкую булочку, которую обмакнули в красное вино. Даже после того как Сиберг стала знаменитой благодаря участию во французской новой волне, критики не изменили отношения к этому фильму. В обзоре кинематографических воплощений жизни Жанны д’Арк, опубликованном в 2000 году, кинокритик Владимир Кузьмин писал, что Сиберг «играла всерьёз, выпадая из темпа боевика, уводя его в сторону», а сама картина «соответствовала американскому представлению о европейской истории».
Несмотря на критику первого фильма с участием Сиберг, в 1958 году Премингер пригласил её в свой следующий фильм — мелодраму «Здравствуй, грусть», экранизацию нашумевшего романа Франсуазы Саган, опубликованного четырьмя годами ранее. Сиберг сыграла в картине роль Сесиль. Основу сюжета, разворачивающегося на Средиземноморском побережье, составляет треугольник: семнадцатилетняя, легкомысленная Сесиль, её обеспеченный отец, вдовец, меняющий любовниц каждые полгода, и Анна, давняя подруга матери Сесиль, на которой отец намеревается жениться. Сесиль ничуть не смущают любовницы отца, но в Анне она видит опасность их беспечной жизни. Чтобы разрушить отношения отца с Анной, Сесиль уговаривает Эльзу, молодую любовницу отца, изобразить, что она влюблена в Филиппа, любовника самой Сесиль, и таким образом вызвать у отца ревность. План срабатывает, и конфликт заканчивается гибелью Анны, которая падает с обрыва на машине. Жизнь возвращается в привычное русло, но к Сесиль приходит грусть. Фильм вызвал неоднозначные оценки. Например высказывалось мнение, что картина унаследовала некоторые недостатки романа Саган. . Босли Кроутер писал, что картина лишь подчеркнула незрелость и недостаточную глубину романа, добавив такие пороки, как дурной вкус, непродуманность и некомпетентность.. Оценки игры Сиберг колебались от утверждения, что она реабилитировала себя после неудачного дебюта в «Жанне», правильно изобразив в своей героине «нездоровую свежесть кладбищенского цветка», до мнения, что Сиберг, хоть и обладает хорошей фигурой, актриса незрелая, машинально зачитывающая текст и демонстрирующая дилетантскую игру. Среди рецензий, написанных спустя десятилетия после выхода фильма, некоторые отмечают его высокие достоинства. Премингер больше не снимал Сиберг и передал её контракт Columbia Pictures.
Во время съемок «Здравствуй, грусть», которые проходили на Лазурном берегу, Сиберг познакомилась с французским юристом Франсуа Морею и вскоре вышла за него замуж. Позднее Сиберг говорила, что Морею произвел на неё впечатление своими манерами: умением заказывать вино и оставлять визитку — то есть не теми качествами, по которым нужно выбирать мужа, как она позже поняла. Чета жила в Европе — сначала в Великобритании, где в 1959 году Джин снялась по контракту с Columbia Pictures в комедии «Рёв мыши» c Питером Селлерсом (получив наконец похвалу от Босли Кроутера, написавшего, что она смотрелась лучше, чем в предыдущих ролях), а затем во Франции. Супруги поселились в Париже, где актриса брала уроки французского, вокала и актёрского мастерства. Последнему она училась у Этьена Декруа, учителя Марселя Марсо. Её муж также начал принимать участие в кинопроцессе. В 1960 году Сиберг появилась в фильме «Перемена», сценаристом и сорежиссёром которого был Франсуа. Этот фильм, как и «Здравствуй, грусть», был экранизацией романа Франсуазы Саган. Сиберг играла в нём американскую студентку, живущую в Версале, которая сначала влюбляется в соседа-скульптора, а затем разочаровывается в нём. Вскоре после окончания съемок Джин подала на развод, обвинив Франсуа в жестоком обращении.
К 1960 году интерес киностудии Columbia Pictures к актрисе ослаб, и ей разрешили сняться у французского режиссёра Жан-Люка Годара, одного из пионеров французской новой волны, в драме «На последнем дыхании». Эта картина стала самым известным фильмом с её участием. Её партнером по фильму был Жан-Поль Бельмондо. Работа принесла актрисе большую популярность во Франции и номинацию на премию BAFTA. Этот фильм часто называют манифестом поколения 60-х. Фильм — история любви Патриции, американской журналистки, торгующей «Нью-Йорк Геральд Трибюн» на улицах Парижа, которую сыграла Сиберг, и прожигателя жизни Мишеля, зарабатывающего кражами автомобилей, которого сыграл Бельмондо. После того, как Мишель убивает полицейского, его ищут. Но уезжать из Парижа без любимой Патриции Мишель не хочет. Патриция же, не уверенная в своих чувствах к Мишелю, выдает его полиции, но, сделав это осознает, что любит его и бежит за своим любимым, преследуемым полицией — только за тем, чтобы услышать последние слова умирающего, простреленного пулей. Благодаря роли Патриции, которую Джин сыграла в этом фильме, она стала культовой фигурой во Франции. Выросла и её популярность в США. В обиход даже вошло выражение «стрижка под Джин Сиберг». В статье, опубликованной в Таймс, Мел Гуссоу писал, что Джин стала символом для молодых американок, которые мечтали уехать в Париж и стать Джин Сиберг. Босли Кроутер писал, что миниатюрная мисс Сиберг местами смотрится трогательно со своим детским лицом и коротко постриженными волосами, но в большинстве эпизодов холодна и расчетлива, как животное, защищающее себя в иррациональном, бессердечном мире.
После выхода «На последнем дыхании» Columbia Pictures снова почувствовала интерес к ставшей знаменитой актрисе, и в том же 1960 году она побывала на родине, где приняла участие в драме «Никто не напишет мне эпитафию», разоблачающей употребление наркотиков. Затем актриса вернулась во Францию.
В 1961 году вышли два фильма актрисы — драма «Большие люди» и комедия «Любовник на пять дней». К тому времени у Сиберг начался роман с известным писателем Роменом Гари, который был старше её на двадцать четыре года. Познакомились они в 1959 году в Лос-Анджелесе, а поженились 16 октября 1962 года. Беременная от Гари, в 1963 году Сиберг появилась только в одном фильме — мелодраме Роберта Пэрриша «По-французски» (сценаристом этого фильма был писатель Ирвин Шоу) — и в июле того же года родила сына, которого назвали Александр Диего.
8 марта 1963 года изображение Сиберг появилась на обложке журнала «Life».
Далее в 1964 году вышло сразу три фильма с участием актрисы. Сначала она появилась в киноальманахе «Самые красивые мошенники мира» — он состоял из пяти сегментов под режиссурой Клода Шаброля, Жана-Люка Годара (в его эпизоде под названием «Великий плут» и снялась актриса), Уго Грегоретти, Хиромити Хорикава и Романа Полански. Затем последовала вторая работа в паре с Бельмондо — криминальная комедия о контрабандистах «Счастливый побег» — и психологическая драма Роберта Россена «Лилит». За роль в этом последнем по контракту с Columbia Pictures фильме, где Сиберг сыграла пациентку клиники для душевнобольных, в которую влюбился врач (персонаж Уоррена Битти), актриса была номинирована на получение премии «Золотой глобус».
Следующие два года оказались не менее плодотворны для Сиберг в творческом плане. В 1965 году вышла криминальная мелодрама «Миллиард на бильярде», где партнёром актрисы стал Клод Риш, затем Джин вновь ненадолго отправилась в Голливуд и снялась на Universal Pictures в триллере «Минута в минуту». Вернувшись во Францию, она приступила к съёмкам в приключенческом фильме «Эстуфад по-карибски», где помимо неё были заняты Фредерик Стэффорд и Серж Генсбур. В 1966 году она впервые работала с Клодом Шабролем — режиссёр пригласил её на главную роль в свою новую картину «Демаркационная линия», драму об оккупированной нацистами Франции. И, наконец, третьим фильмом этого года для Сиберг стала американская комедия Ирвина Кешнера «Чистое безумие», дуэт с Шоном Коннери.
Шаброль работал с Сиберг ещё однажды — в 1967 году он снял её и Мориса Роне в триллере «Дорога в Коринф». В 1968 году она снова играла с Роне, на этот раз в драме «Птицы летят умирать в Перу», которую снял по собственному сценарию её супруг. Эта картина, где Сиберг исполнила роль нимфоманки Адрианы, стала первым фильмом, которому в американском прокате была присвоена категория X, назначаемая за откровенные сексуальные сцены и сцены насилия. В 1969 году актриса работала в США, приняв участие в двух картинах — драме «Маятник» и музыкальном вестерне «Золото Калифорнии», где её партнерами стали Ли Марвин и ветеран жанра Клинт Иствуд. Последняя картина в 1970 году была номинирована на премии «Оскар» и «Золотой глобус».
В конце 60-х новым увлечением Сиберг стала политика, в результате чего её имя было замешано в нескольких скандалах. Так, актриса поддерживала Национальную ассоциацию развития цветного населения, выступала за права индейцев. Кроме того, она оказывала финансовую помощь активистам «Чёрных пантер» — партии, которая боролась за права афроамериканцев в США. В результате ФБР, которым в то время управлял Эдгар Гувер, пыталось её опозорить, распространив в прессе слух на тему того, что Сиберг, беременная вторым ребенком, зачала не от Гари, а от чернокожего лидера партии. Из-за нервного потрясения, вызванного этими слухами, в конце августа 1970 года у актрисы начались преждевременные роды, и она произвела на свет мертворожденную девочку. Чтобы пресечь слухи, она созвала пресс-конференцию и показала фотографии своего белого младенца. В том же году последовал её развод с Гари.
Несмотря на потрясение, связанное с выкидышем и разрывом с мужем, явившееся причиной частых приступов депрессии и суицидальных порывов, Сиберг продолжала работать. В 1970 году она выпустила три фильма. Сначала актриса снялась в Италии в драме «Тёплая волна», затем последовали две американские картины — вестерн «Мачо Каллахан» и триллер «Аэропорт», где её партнёрами были Берт Ланкастер, Дин Мартин и Жаклин Биссет. В 1971 году Сиберг работала со своим бывшим супругом Гари, снявшись в криминальном триллере «Убить!», а в следующем году снова вышла замуж — на этот раз за актёра и режиссёра Денниса Берри.
В 1972 году вышло три фильма с Сиберг. Первым была итальянская драма «Такая особая любовь», затем последовали картина Паскуале Сквитери «Каморра» и триллер Ива Буассе «Покушение», где партнерами Сиберг были Жан-Луи Трентиньян и Мишель Пикколи.
В середине 70-х её карьера начала постепенно клониться к закату. Актриса стала реже сниматься — в 1973 и 1974 годах вышло всего по одному фильму с её участием, а драма «Дикая утка», снятая в 1976 году в Германии по пьесе Генрика Ибсена, стала её последней картиной.
В конце 70-х Сиберг стала встречаться с 29-летним алжирским плейбоем Ахмедом Хасни и 31 мая 1979 года вышла за него замуж, однако, так как её развод с Гари не был официально оформлен, брак с Хасни не мог считаться законным. В конце августа 1979 года Сиберг пропала, и полиция объявила о её розыске. Незадолго до исчезновения она пыталась покончить с собой, бросившись под поезд метро. Спустя одиннадцать дней её завёрнутое в одеяло тело обнаружили на заднем сиденье белого «Рено», стоявшего на окраине Парижа на улице генерала Аппера. В крови актрисы обнаружили высокое содержание снотворного и алкоголя, а так как в руке у неё была зажата предсмертная записка со словами «Прости, я больше не могу жить со своими нервами», был сделан вывод, что Джин Сиберг покончила жизнь самоубийством. Актрисе было всего сорок лет. Она покоится на кладбище Монпарнас во Франции.
В 1995 году Марк Раппопорт снял фильм «Из дневников Джин Сиберг», посвященный её жизни.