Будущий актёр родился в городе Ринебеке, и вырос в Хайд-парк, штате Нью-Йорк. Его родителей зовут Джозеф и Джинни Маццелло, которые владеют собственной школой искусств. Джозеф является не единственным ребёнком в семье, у него есть старшая сестра Мария и младший брат Джон, который также снимался в некоторых фильмах.
Наибольшую известность и славу получил благодаря съёмкам в таких фильмах, как «Парк Юрского периода», в роли Тима Мёрфи, в 1993 году, «Лекарство», в роли Декстера, в 1995 году, а также некоторых телесериалах, таких как «Тихий океан» и «Без следа», которые транслировались по HBO.
В 2007 году Джозеф Маццелло был исполнительным продюсером в фильме «Вопросы жизни и смерти», в котором приняли участия такие знаменитости, как Дэвид Стрэтэйрн (с которым Джозеф уже работал в «Ощущение видения», «Дикая река» и «Саймон Бирч»), Дэниэл Гиллис и Рэйчел Ли Кук.