Вместе со Стефаном Лазаревичем Георгий помогал султану Баязиду в борьбе его с Тимуром и после этого хотел сосредоточить в своих руках всю власть над Сербией, вследствие чего началась у него распря со Стефаном; она кончилась тем, что Стефан признал Георгия своим наследником и отдал ему в управление часть Сербии.
В 1426 году они оба бежали в Венгрию и признали над собою верховную власть императора Сигизмунда. После смерти Стефана Георгий Бранкович сделался сербским деспотом 1427 году, но уже в следующем году вынужден был платить дань османам.
В 1439 году султан Мурад II напал на Сербию, и Георгий должен был бежать в Венгрию; только спустя десять лет он мог вернуться в Сербию при помощи польского короля Владислава и венгерского Хуньяди. Когда Владислав, нарушив присягу, в 1444 году снова начал войну с Османской империей, Георгий Бранкович не помог ему и был таким образом причиной разгрома при Варне. В 1453 году Георгий направил в помощь султану Мехмеду II под Константинополь войска, в составе которых находился и Константин из Островицы, будущий автор Записок янычара.
Георгий умер от раны, которую получил в одном из сражений с венграми.
Был женат на византийской царевне Ирине Кантакузине. Не менее шести детей: