Родился в Сантьяго-де-Лас-Вегас (Santiago de Las Vegas) на Кубе, где работал его отец. Вскоре семья возвратилась в Италию. Детство провел в Сан-Ремо, там получил среднее образование. В начале Второй мировой войны прервал обучение на аграрном факультете и в 1943 присоединился к партизанскому движению. В 1945 году переезжает в Турин, где сотрудничает в разных газетах. Становится членом Коммунистической партии.
После войны опять учится, но на филологическом факультете. В 1947 году закончил университет, защитив дипломную работу по творчеству Джозефа Конрада, и начал работать в коммунистической газете «L’Unit?».
При посредничестве друзей-писателей Чезаре Павезе и Элио Виторини Итало Кальвино издал первую книгу «Тропа паучьих гнёзд» (Il sentiero dei nidi di ragno) — неореалистическую повесть, основанную на собственном партизанским опыте, а в 1949 году — сборник повестей «Последним приходит ворон» (Ultimo viene il corvo). Обе книги появились в окружении неореализма.
В этот период выходит и книга «Юноши с берегов По» (I giovani del Po), неореалистическая и пролетарская согласно тематике, близкая к прозе Ч. Павезе. В 1952 году Итало Кальвино отходит от социально-критической литературы и посвящает себя фантастике. Выходят произведения «Раздвоенный виконт» (Il visconte dimezzato), «Барон на дереве» (Il barone rampante) и «Несуществующий рыцарь» (Il cavaliere inesistente), которые составляют трилогию под названием «Наши предки» (I nostri antenati). Трилогия живописует аллегорический образ современного человека.
В 1956 Итало Кальвино издаёт сборник «Итальянские сказки» (Fiabe Italiane). В 1963 вышел сборник повестей для детей «Марковальдо, или Времена года в городе» (Marcovaldo, ovvero le stagioni in citt?).
В 1964 писатель приезжает в Париж, знакомится с Роланом Бартом и Клодом Леви-Строссом, в сферу его интересов входят социология, космология и семиотика. Новые интересы повлияли и на его творчество: вскоре выходит сборник повестей «Космокомические истории» (1965), а в 1969 году — роман «Замок скрестившихся судеб» (Il castello dei destini incrociati). Эти, а также следующие произведения создавались под значительным влиянием фантастики и сюрреализма: «Невидимые города» (Le citt? invisibili, 1972), «Если однажды зимней ночью путник» (Se una notte d’inverno un viaggiatore, 1979).
В 1975 году писатель стал почетным членом Американской Академии, в следующем году получил Австрийскую Государственную премию по европейской литературе. В 1983 году вышел сборник «Паломар». Умер Итало Кальвино в Сиене в 1985 году.