Марио Капеччи родился в Вероне в 1937 году от брака отца-итальянца и матери-американки. Во время Второй мировой войны его мать за принадлежность к антифашистской группе была арестована и отправлена в концлагерь Дахау. После окончания войны Марио Капеччи с матерью переехал в США.
В 1961 году он получил степень бакалавра по химии и физике в колледже Антиох в штате Огайо. В 1967 году в Гарварде ему была присуждена степень доктора биофизики. В 1969 году он стал доцентом на кафедре биохимии медицинской школы Гарварда. С 1973 года он работает в университете Юты, с 1988 года также работал в медицинском институте Говарда Хьюза. Марио Капеччи является членом Национальной академии наук США.