Родился 6 ноября 1931 года в Берлине в семье немецкой еврейки Бригитты Ландауер и еврея из России, врача Игоря Николаевича Пешковского. Дедушкой по материнской линии был известный философ-анархист Густав Ландауэр, бабушкой — поэтесса и переводчица Хедвиг Лахман. В 1939 году семья эмигрировала в США из нацистской Германии. После смерти отца семья оказалась на грани нищеты, и, чтобы оплачивать обучение в университете, Николс подрабатывал ночным сторожем, почтовым служащим, водителем грузовика. Учился в Актёрской студии Ли Страсберга (Нью-Йорк), а по возвращению в Чикаго организовал театральную импровизационную труппу.
Четвёртым браком женат на тележурналистке Диане Сойер, работающей на телеканале ABC .
Творческий путь Майк Николс начал как комик и певец с выступлений в ресторанах и кабаре. В 1963 году дебютировал на Бродвее как режиссёр. В 1966 году дебютировал в кино, с экранизацией известной драмы «Кто боится Вирджинии Вульф?». Главные роли в фильме исполнили Элизабет Тейлор и Ричард Бартон. Следующая картина Николса, — «Выпускник», — вышла в 1967 году (в главной роли — Дастин Хоффман). За «Выпускника» Николс получил «Оскар» и «Золотой глобус» за режиссуру.