В последние месяцы царствования императора Александра II занимал пост министра внутренних дел с расширенными полномочиями, проводил либеральную внутриполитическую линию, приведшую к успешному покушению на жизнь императора. Российская печать дала его политике апеллирования к общественному мнению после взрыва в Зимнем дворце (5 февраля 1880 года) ироническое наименование «диктатуры сердца»; а его самого называли иногда «диктатором сердца».
Родился в Тифлисе 19 октября 1824 года в семье армянского происхождения. Один из его предков, князь Мелик-Назар, в XVI веке владел городом Лори и получил от персидского шаха Аббаса в 1602 году фирман, подтверждавший древние права его на этот город и одноименную губернию, причём сам Назар принял магометанство; позднее его потомки вернулись в лоно Армянской церкви и были наследственными приставами и князьями Лорийской степи. Лорис-Мелики входили в состав высшего грузинского дворянства и были внесены в VI часть родословной книги Тифлисской губернии. Отец Михаила жил в Тифлисе, вёл довольно значительную торговлю с Лейпцигом.
В 1836 году был определён в московский Лазаревский институт восточных языков, откуда был исключён за мелкое хулиганство; с 1841 года учился в школе гвардейских подпрапорщиков и кавалерийских юнкеров в Петербурге (Николаевское кавалерийское училище).
В Петербурге он близко сошёлся с Некрасовым, тогда ещё безвестным юношей, и несколько месяцев жил с ним на одной квартире. 2 августа 1843 г. был выпущен корнетом в Лейб-гвардии Гродненский гусарский полк, где прослужил четыре года.
Происходившие в то время непрерывные военные действия на его родине тянули Лорис-Меликова принять в них участие, и он, по его просьбе, был переведён в 1847 году, с чином поручика, состоящим по особым поручениям при главнокомандующем в то время Кавказским корпусом князе Воронцове. В том же году Лорис принимал участие в действиях русских войск под начальством генерала Фрейтага в Малой Чечне, при прокладке широких просек в дремучих лесах Чечни и при отражениях нападений горцев, всячески препятствовавших этой работе. Беспрерывные стычки с горцами дали Лорису случай проявить свою храбрость и свои боевые способности и доставили ему вместе с тем орден св. Анны 4-й степени и золотую саблю с надписью «За храбрость». В 1848 году он состоял в отряде другого кавказского героя, князя Аргутинского-Долгорукова, действовавшего в Дагестане. Лорис находился при взятии аула Гергебиля и был произведён за отличие в штабс-ротмистры. С целью нанести сильное поражение Шамилю в Дагестане, в 1849 г. был составлен особый отряд, при котором находился и Лорис. Отряд этот двинулся к большому аулу Чох и скоро окружил его: стоявший за Чохом Шамиль со своими силами не решался вступать в сражение. После нескольких штурмов и сильной бомбардировки аул Чох был взят, и отряд вернулся на зимние квартиры, но в начале 1850 г. снова двинулся в ту же местность. Лорис был при этом награждён орденом св. Анны 3-й степени с бантом.
В 1851 г. он участвовал в большой зимней экспедиции на левом фланге Кавказской линии в Большой Чечне, против известного Хаджи-Мурата, а с весны того же года находился на правом фланге линии при возведении укрепления на р. Белой и отражениях сил Мегмет-Аминя и за отличия в военных действиях был произведён в ротмистры.
Возникшая вскоре Восточная война с Турцией вызвала усиленную враждебную нам деятельность горских племен, которые стали делать набеги по всей линии. Для прекращения этих набегов был собран при Куринском укреплении, под начальством князя Барятинского, особый отряд, при котором находился и Лорис. Отряд двинулся на реку Мичик и аул Иста-су, причем Лорис не раз отличался в делах с горцами, сильно наседавшими на русский отряд, и был произведён в полковники.
После этого он перешёл в состав войск, действовавших на Кавказской турецкой границе против турок, и отличился в двух известных сражениях — при Баяндуре и Башкадыкларе, в которых было нанесено сильное поражение турецким войскам под начальством Абди-паши. Лорис-Меликов был при этом повторно награждён золотой саблей с надписью «За храбрость». В 1854 г. ему было поручено сформировать отдельную команду охотников, состоявшую из армян, грузин, курдов и других кавказских народов (здесь, как и во многом другом, Лорис-Меликову помогало знание нескольких восточных языков). Затем, находясь в отряде генерал-лейтенанта князя Бебутова и будучи постоянно в авангарде, Лорис делал нападения на турецкую кавалерию и 13 апреля 1855 г. нанёс ей большой урон (за это дело получил орден св. Владимира 4-й степени с бантом), а затем участвовал в сражении при Курюк-Дара, в котором князь Бебутов разбил 60-тысячный турецкий корпус. За эти действия Лорис был награждён орденом св. Владимира 3-й степени с бантом.
В августе 1855 года он был назначен состоящим по особым поручениям при новом главнокомандующем графе Н. Н. Муравьёве, продолжая по-прежнему командование охотниками, Лорис осматривал дороги, ведущие к крепости Карсу, и зорко следил за неприятелем при обложении этой сильной крепости. По взятии Карса он был назначен начальником Карской области и в продолжение девятимесячного управления ею приобрел всеобщее расположение обывателей своим благоразумным управлением.
После возвращения Карса туркам по условиям заключенного в 1856 г. Парижского мира, Лорис-Меликов был произведён 4 августа в генерал-майоры, а затем в 1858 г. назначен начальником войск в Абхазии и инспектором линейных батальонов Кутаисского генерал-губернаторства. В это время по его распоряжению было заложено укрепление Цебельды для защиты от нападения горцев и для прекращения контрабандной торговли горцев, путем которой они преимущественно приобретали себе огнестрельное оружие, порох и все необходимые военные припасы.
В 1859 году Лорис был командирован в Турцию для переговоров о принятии в пределы азиатской Турции горцев-переселенцев из Терской области, по выполнении этого задания получил орден св. Станислава 1-й степени.
Назначенный вскоре военным начальником Южного Дагестана и Дербентским градоначальником, Лорис-Меликов с большим успехом занялся водворением новых порядков среди горских племен, не имевших ранее этого никакого понятия о гражданственности. В марте 1863 года он был назначен начальником Терской области, командующим расположенными в ней войсками и наказным атаманом Терского казачьего войска и произведён 17 апреля того же года в генерал-лейтенанты, 13 августа 1865 г. назначен генерал-адъютантом. Отправляя обязанность начальника Терской области до 1875 г., Лорис-Меликов обратил всю свою деятельность на водворение порядка и спокойствия в среде горского населения области, продолжавшего ещё волноваться после недавнего покорения Кавказа, причём проявлявшиеся со стороны горцев попытки к открытому сопротивлению власти были очень скоро им прекращаемы. Помимо этого, за время управления Лорис-Меликова были освобождены от крепостной зависимости многие жители Терской области, находившиеся во власти владетельных князей и других лиц, и вместе с тем разрешены многие сословные поземельные вопросы, захватывавшие близко бытовую и экономическую сторону областного населения. Кроме того, в то время горцы были обложены государственной податью, и вместе с тем было значительно увеличено число учебных заведений, достигшее цифры 300, причём Лорис на свои средства учредил ремесленное училище во Владикавказе. Предпринятые меры содействовали умиротворению края и подготовили население к тому, что уже в 1869 году было признано возможным ввести в Терской области не только управление на началах общего учреждения Империи, но и судебные уставы 1864 года.
Напряжённая деятельность расстроила здоровье Лорис-Меликова и побудила его просить об увольнении за границу, чтобы прибегнуть к содействию иностранных врачей. Наместник Кавказа великий князь Михаил Николаевич, как было выражено в особом приказе по Кавказскому военному округу 15 мая 1875 года, «с величайшим сожалением уступил на просьбу Лорис-Меликова и только ввиду совершенной необходимости её удовлетворения». При этом Лорис-Меликов, ещё ранее, 30 августа 1865 года, пожалованный званием генерал-адъютанта Его Величества, был зачислен в 1875 году в Терское казачье войско, произведён 17 апреля в генералы от кавалерии и назначен состоять при наместнике великом князе, с отчислением от должности начальника Терской области. Отправился за границу, но недолго находился вдали от дел.
Подготовка к войне с Турцией сделала необходимым для нас формирование особого корпуса войск для действия против турок в Малой Азии. Начальство над этим корпусом было вверено Лорис-Меликову. Он вступил 12 апреля 1877 г. в пределы Турции четырьмя колоннами и 5—6 мая штурмом овладел Ардаганом, за что был награждён орденом св. Георгия 3-й степени. После этого он быстро подошёл к Карсу, гораздо лучше и сильнее укрепленному, нежели в Крымскую войну, и послал генерала Тергукасова с отрядом к Эрзеруму. В это время турецкие войска под начальством Мухтара-паши подошли к подошвам хребта Саганлуг к селению Зевин (на пути из Карса в Эрзерум), намереваясь спуститься к Карсу. Не желая турок допустить до этого, Лорис-Меликов атаковал их в начале июня.
Начало сражения было для русских благоприятно, но турки вовремя получили большие подкрепления, и русские войска, встретив на пути большой овраг, понесли значительные потери и принуждены были отступить от Зевина. Мухтар-паша поставил часть своих сил на Аладжинских высотах, на отрогах Кара-Дага. Лорис-Меликов получил, в свою очередь, подкрепления в ночь на 28 июня 1877 г., отошёл из-под Карса и, совершив обход, 20—22 сентября атаковал неприятеля на высотах Аладжи с фронта и тыла и нанёс им полное поражение, взяв в плен более 7 тысяч турок. Затем соединенные силы Мухтара- и Измаила-пашей снова разбиты были Лорис-Меликовым в Авлияр-Аладжинском сражении 2 и 3 октября и при Деве-Бойну 23 октября. За эти победы Лорис-Меликов удостоился получить орден св. Георгия 2-й степени.
После указанных сражений Лорис-Меликов обратился к Карсу, считавшемуся неприступным. Подойдя к крепости, он немедленно ночью с 5 на 6 ноября двинулся на штурм и овладел Карсом, взяв в плен 17 тысяч турок и 303 орудия. За взятие Карса Лорис был награждён орденом св. Владимира 1-й степени с мечами. Овладев Карсом, Лорис-Меликов зимою же начал блокаду Эрзерума. Благодаря доверию к Лорис-Меликову местного населения и подрядчиков он даже на неприятельской территории вёл войну на кредитные деньги и рассчитывался с местным населением в российских рублях, чем доставил казне сбережение в несколько десятков миллионов.
При последовавшем заключении мира с Турцией Лорис-Меликов за боевые достоинства в апреле 1878 г. был возведён в графское достоинство и назначен состоящим в распоряжении главнокомандующего на Кавказе великого князя Михаила Николаевича. С появлением в следующем 1879 г. чумы в Ветлянке Лорис-Меликов был назначен временным Астраханским, Саратовским и Самарским генерал-губернатором, с почти неограниченными полномочиями для борьбы с этою опасной болезнью. Ещё до прибытия его в Ветлянку благодаря строгим карантинным мерам, своевременно принятым и тщательно соблюдаемым, чума стала утихать. Лорис-Меликов оцепил ещё четвёртым кордоном всю Астраханскую губернию, лично был в Ветлянке, осматривал кордоны и скоро за прекращением чумы имел возможность представить и об уничтожении временного своего генерал-губернаторства, причём оказалось, что из отпущенных в его распоряжение четырёх миллионов рублей для борьбы с чумою было израсходовано не более трехсот тысяч рублей. За эту деятельность Лорис-Меликов был удостоен ордена св. Александра Невского (алмазные знаки к этому ордену получил в 1881 г.).
Его возвращение в Петербург совпало с учреждением особых временных генерал-губернаторов (Европейская Россия была разделена на шесть генерал-губернаторств), снабженных почти безграничными полномочиями, для искоренения в государстве крамолы (терроризма), проявившейся во многих частях Империи целым рядом преступных действий.
7 апреля 1879 года был назначен временным генерал-губернатором Харьковской губернии, где незадолго перед этим был убит губернатор князь Д. Н. Кропоткин; с 17 апреля того же года — командующий войсками Харьковского военного округа. Исполняя обязанности харьковского генерал-губернатора, Лорис-Меликов заслужил уважение харьковчан тем, что не прибегал к огульным репрессиям. Учитывая подобное отношение населения, народовольцы даже не включили его в список генерал-губернаторов, которым они вынесли смертные приговоры.
В начале 1880 года, вскоре после взрыва в Зимнем дворце 5 февраля 1880 года, был вызван в Петербург для обсуждения вопроса о мерах для борьбы с революционным движением. 14 февраля 1880 года был назначен Главным начальником учреждённой 12 февраля того же года Верховной распорядительной комиссии, которая была наделена обширными полномочиями; с 3 марта — временным начальником III Отделения Собственной Его Императорского Величества канцелярии.
Вскоре после назначения Лорис-Меликова в различные концы европейской части империи были снаряжены сенатские ревизии. Итогом их деятельности стало резкое уменьшение количества политических дел на местах. Материалы ревизий позволили Лорис-Меликову сделать вывод о том, что главной причиной общественного недовольства стала незавершенность Великих реформ. Это касалось и крестьянского малоземелья, и разорительных для их хозяйств выкупных платежей, и недопущение представителей общества к решению государственных вопросов.
В целях сосредоточения в одних руках высшего заведования всеми органами, призванными к охранению государственного спокойствия, предложил упразднить III Отделение и передать все его дела и функции во вновь учрежденный Департамент полиции при Министерстве внутренних дел. Им были предложены меры к облегчению участи лиц, высланных административным порядком по политической неблагонадёжности и принадлежавших в значительной мере к числу учащейся молодежи. Некоторое отражение системы Лорис-Меликова можно найти в «Письмах о современном состоянии России» Р. А. Фадеева, бывшего товарища Лорис-Меликова по службе на Кавказе.
Несмотря на сделанное 20 февраля 1880 года неким Молодецким покушение на него, продолжал держаться высказанных им начал в борьбе с революционным движением.
В конце лета 1880 года возбудил вопрос о прекращении деятельности Верховной распорядительной комиссии, которая и была закрыта 6 августа того же года; в тот же день был назначен министром внутренних дел.
Из числа всех мероприятий, задуманных при нём, в промежуток времени с ноября 1880 года по май 1881 года, были осуществлены весьма немногие, как, например, отмена акциза на соль (по финансовому ведомству) или уменьшение выкупных платежей. Из задуманных им мероприятий, уже после его отставки, была осуществлена отмена подушной подати.
В борьбе правительства с пропагандой свержения монархии и с терроризмом держался воззрения, что для предотвращения или раскрытия преступной горсти людей не должно стеснять мирных граждан вообще и что отмена установленных общих ограничений и исключительных мероприятий может отнять почву у антимонархической пропаганды. Тем не менее не отказывался он и от репрессивных мер в отношении народовольцев. За 16 месяцев его правления в России прошло 32 политических судебных процесса и было вынесено 18 смертных приговоров. Лорис-Меликов лично принимал участие в допросах арестованного в ноябре 1879 года террориста Г. Д. Гольденберга и получил от него ценные показания.
Во время его руководства министерством было совершено убийство в Петербурге главы государства при обстоятельствах, свидетельствовавших об отсутствии достаточных мер по охране личной безопасности императора (таково было мнение обер-прокурора Победоносцева и императора Александра III). Тем не менее за несколько дней до этого Лорис-Меликов настойчиво рекомендовал Александру II временно воздержаться от поездок по столице. Однако император пренебрег рекомендациями своего министра. Благодаря тому, что один из террористов — Н. Рысаков, — убегая с места преступления, был схвачен оказавшимся рядом мостовым сторожем на конно-железной дороге крестьянином Михаилом Назаровым и дал обширные показания следствию, удалось раскрыть всю террористическую организацию (её главарь Желябов был арестован за 2 дня до цареубийства на основании показаний харьковского террориста Гольденберга, которые были даны ещё в конце 1879 года).
Цареубийство явственно показало правящим кругам крах курса умиротворения либералов и революционеров. В письме от 6 марта 1881 года обер-прокурор К. П. Победоносцев писал новому императору Александру III: «<…> час страшный и время не терпит. Или теперь спасать Россию и Себя, или никогда. Если будут Вам петь прежние песни сирены о том, что надо успокоиться, надо продолжать в либеральном направлении, надобно уступать так называемому обще