Родился 30 ноября (13 декабря) 1910 года в Томске в семье издательского работника и библиотекаря. После окончании средней школы работал на строительстве Кузнецкого металлургического комбината, в 1931 году получил диплом инженера. Работал в проектном отделе Кузнецкстроя. Переехал в Москву в 1935 году, где его принял в свою мастерскую в Архитектурном институте (МАРХИ) А. В. Щусев. Здесь он познакомился с А. А. Мндоянцем, ставшим соавтором важнейших работ Посохина вплоть до своей смерти в 1966 году. В 1938 году Посохин экстерном окончил МАРХИ.
Перестройка здания МО СССР на Воздвиженке (1943—1946) стала первой большой самостоятельной работой Посохина. В конце 1950-х годов Посохин стал одним из первых архитекторов, активно применявших принципы сборного домостроения (каркасно-панельные дома на улице Куусинена, 1956—1957). В 1960 году стал главным архитектором Москвы и пробыл на этой должности до 1982 года, под его руководством разрабатывался новый генеральный план Москвы. Также являлся председателем Комитета по гражданскому строительству и архитектуре при Госстрое СССР и заместителем председателя Госстроя СССР (1963—1967).
Многие проекты Посохина подвергались большой критике. Самый спорный из них — застройка Нового Арбата, прозванного в народе «вставной челюстью Москвы» и «мишкиными книжками». При прокладке магистрали был уничтожен живописный исторический уголок Москвы, Собачья площадка.
Депутат ВС СССР 6—9 созывов (1962—1979). Действительный член АХ СССР (1979). М. В. Посохин умер 22 января 1989 года. Похоронен в Москве на Ваганьковском кладбище.
Имя Михаила Васильевича Посохина присвоено московскому предприятию «Моспроект-2» Управления по проектированию общественных зданий и сооружений. Сын М. В. Посохина — архитектор М. М. Посохин.