Окончил семинарию, Петербургскую духовную академию в 1887 со степенью кандидата богословия (за работу «Никифор Феотоки и его значение в истории Русской Церкви и духовной литературы»). Профессор Николай Барсов так охарактеризовал это сочинение: «По интересу содержания оно настолько ценно, что желательно было бы видеть его, после более тщательной обработки, в качестве диссертации магистерской».
С 15 ноября 1887 — диакон, с 21 ноября 1887 — иерей, назначен законоучителем Елисаветпольской гимназии Кавказского учебного округа. С 18 октября 1894 — настоятель церкви при второй Петербургской гимназии и законоучитель в ней. С октября 1900 — священник кронштадтской Свято-Троицкой кладбищенской церкви. Переход из столицы в небольшой храм может быть связан с желанием о Кирилла быть ближе к протоиерею Иоанну Кронштадтскому, с которым отца Константина связывали крепкие духовные узы (именно он после смерти св. Иоанна отслужил по нему заупокойную литургию и произнёс надгробное слово).
Был женат на дочери священника Петербургской епархии Ольге Николаевне Азиатской, имел дочь Ольгу. Однако в Кронштадте его постигла семейная трагедия — вначале умерла дочь, случайно проглотившая иголку, а вскоре скончалась и супруга. Это определило его дальнейшую судьбу, связанную с принятием монашества.
10 мая 1902 был пострижен в монашество с именем Кирилл и назначен начальником духовной миссии в Урмии (Персия, ныне Северный Иран) в сане архимандрита. Миссия действовала среди ассирийцев, которые издавна исповедовали несторианство, но затем их часть присоединилась к православию. За время его руководства миссией были переведены сборник ежедневных молитв, чин литургии св. Иоанна Златоуста, ряд богослужебных книг. Кроме того, была открыта типография, выпускавшая литературу на древнесирийском и современном сирийском языках. С 1902 при миссии действовала школа с интернатом. В 1904 в Петербурге при активном участии архимандрита Кирилла было учреждено Кирилло-Сергиевское Урмийское братство, целью которого являлось содействие утверждению православия в Урмии и обращению несториан в православие.
6 августа 1904 хиротонисан во епископа Гдовского, викария Санкт-Петербургской епархии. Был одним из ближайших сотрудников петербургского митрополита Антония (Вадковского), с которым был знаком ещё со времени учёбы в академии, в которой тогда будущий владыка Антоний занимал пост инспектора (владыка Антоний также рукоположил его в священники). Отличался принципиальным характером: совершая в 1909 Крещенское богослужение в присутствии царской семьи, владыка отказался выполнить требование полиции и освящать кипяченую воду. Как принято, была освящена речная вода.
С 30 декабря 1909 — епископ Тамбовский и Шацкий. Проявил себя энергичным архипастырем: проводил архипастырские беседы с народом, вводил в церквях общенародное пение, истово служил литургии. Занимался широкой благотворительностью, за что был очень почитаем в народе. Привлек монастыри к помощи ремесленно-воспитательному приюту для малолетних, активно содействовал успешной деятельности Крестовоздвиженского братства, содержавшего Тамбовское училище слепых детей.
6 мая 1913 был возведен в сан архиепископа. С самых первых дней пребывания на Тамбовской кафедре прилагал усилия к большему распространению почитания святителя Питирима Тамбовского, поддержав идею его причисление к лику святых, активно участвовал в подготовке канонизации (прославление состоялось в 1914).
Участвовал в Поместном соборе 1917—1918. В качестве официального представителя Собора входил в состав делегации, которая в октябре 1917 вела переговоры с министром исповеданий А. В. Карташёвым и министром-председателем А. Ф. Керенским о судьбе церковно-приходских школ.
1 апреля 1918 был назначен митрополитом Тифлисским и Бакинским, Экзархом Кавказским. В ситуации самопровозглашённой автокефалии Грузинской церкви выступал за включение в состав Кавказского экзархата Дагестана и Прикаспия. При этом Бакинское викариатство преобразовывалось в самостоятельную епархию, что должно было исключить претензии на управление им со стороны Грузинской церкви. Однако реально вступить в управление экзархатом ему не удалось из-за военных действий. В декабре 1919 — феврале 1920 находился в заключении по решению ВЧК.
С апреля 1920 — митрополит Казанский и Свияжский. 19 августа 1920 был арестован в Казани по телеграфному распоряжению ВЧК и перевезён в Москву, где помещён в Таганскую тюрьму. 27 августа осуждён к лишению свободы на срок «до конца гражданской войны» по обвинению: «Выехал из Москвы в Казань без разрешения ВЧК». Затем приговор был заменён на пятилетнее тюремное заключение. Князь Сергей Трубецкой, старший сын русского философа Евгения Трубецкого, вспоминая о днях, проведенных в тюрьме, писал о владыке Кирилле: «С достойной простотой нес он своей крест до конца, подавая пример многим и являясь немым укором тоже для многих…».
В январе 1922 освобождён и вернулся в Казань. Отказался поддержать связанное с большевиками «обновленческое» движение. В августе 1922 вновь был арестован, находился в московской тюрьме, после чего выслан в Усть-Сысольск. Власти ненадолго ему разрешили вернуться в Москву, но в этот период он решительно выступил против всяких компромиссов с обновленцами. Попросил Патриарха Тихона не обменивать освобождение из ссылки архиереев на включение одиозных представителей обновленчества в состав высшего церковного руководства: «Ваше Святейшество, о нас, архиереях, не думайте. Мы теперь только и годны на тюрьмы…». Был выслан в Зырянский край.
В завещательном распоряжении Патриарха Тихона от 25 декабря 1924 года (7 января 1925 года), которое было оглашено в день погребения последнего 12 апреля 1925 года, был назван первым, к кому временно переходят «Патриаршие права и обязанности» в случае кончины Патриарха. Однако в связи с нахождением митрополита Кирилла (и второго кандидата — митрополита Агафангела) в ссылке в управление Патриархией по смерти Патриарха, последовавшей 7 апреля 1925, вступил митрополит Петр (Полянский). После ареста последнего, 10 декабря 1925 года Заместителем местоблюстителя стал, на основании завещательного распоряжения митрополита Петра (Полянского) от 23 ноября (6 декабря) 1925 года, митрополит Сергий (Страгородский); при этом другое его распоряжение от 22 ноября (5 декабря) 1922 года предоставляло временно его «права и обязанности как Патриаршего Местоблюстителя, до законного выбора нового Патриарха» митрополитам Казанскому Кириллу (Смирнову) или Ярославскому Агафангелу (Преображенскому).
Осенью 1926 года, по инициативе епископа Павлина (Крошечкина) и архиепископа Корнилия (Соболева), среди епископата Патриаршей Церкви проходило тайное избрание Патриарха путём опроса (собирания письменных мнений), в результате которого большинство иерархов высказались за избрание Патриархом митрополита Кирилла как первого в списке поименованных в Завещании Патриарха Тихона. Процедура закончилась массовыми арестами архиереев, включая митрополита Сергия (Страгородского), а перед митрополитом Кириллом ответственным за советскую церковную политику чекистом Е. А. Тучковым была поставлена альтернатива: либо новая ссылка, либо — свобода и даже помощь в избрании на патриаршество, но с обязательством согласовывать свою церковную политику с ГПУ. В ответ владыка Кирилл заявил: «Евгений Александрович, вы не пушка, а я не бомба, которой вы хотите взорвать изнутри Русскую Церковь». После этих слов владыка был отправлен в новую ссылку теперь уже в Туруханский край, где находился до 1933.
В 1929 владыка Кирилл выступил против деятельности митрополита Сергия по перемещению с кафедр архиереев и запрещению в служении несогласных с его политикой достижения договорённостей с большевистским государством (которые значительная часть верующих считала предательскими). Выступил против создания при митрополите Сергии Временного Патриаршего Синода, считая, что это стало превышением его полномочий. В результате в 1930 был уволен от управления Казанской епархией и предан суду епископов. Право священнодействия с разрешения епархиальных архиереев за ним оставлялось, но лишь при условии поминовения местного православного архиерея.
Эволюцию взглядов митр. Кирилла на сергианство можно проследить в его письмах и посланиях: Если в 1929 году он пишет, что «с моей стороны ничуть не утверждается и не заподозривается якобы безблагодатность совершаемых сергианами священнодействий и таинств…, но только подчёркивается нежелание и отказ участвовать в чужих грехах. …в случае смертной опасности со спокойной совестью приму елеосвящение и последнее напутствие от священника сергиева поставления или подчиняющегося учрежденному им Синоду», к 1934 году митрополит Кирилл уже пересматривает своё отношение к «сергианской» церкви и пишет о том, что «Это только по форме тайнодействия, а по существу узурпация тайнодействий, а потому кощунственны, безблагодатны, нецерковны, но таинства, совершаемые сергианами, правильно рукоположенными во священнослужении, не запрещёнными, являются, несомненно, таинствами спасительными для тех, кои приемлют их с верою, в простоте, без рассуждений и сомнения в их действенности и даже не подозревающих чего-либо неладного в сергианском устроении Церкви. Но в то же время они служат в суд и осуждение самим совершителям и тем из приступающих к ним, кто хорошо понимает существующую в сергианстве неправду и своим непротивлением ей обнаруживает преступное равнодушие к поруганию Церкви. Вот почему православному епископу или священнику необходимо воздерживаться от общения с сергианами в молитве. То же необходимо для мирян, сознательно относящихся ко всем подробностям церковной жизни».
До самой смерти находился в оппозиции к митрополиту Сергию, отказывался от совместного богослужения с его сторонниками, но при этом воздерживался от солидарности с наиболее радикальными оппозиционерами, которые считали совершаемые «сергианами» священнодействия и таинства безблагодатными.
В 1933 году был освобождён из сибирской ссылки, жил в городе Гжатске. 14 июля 1934 был вновь арестован, находился в Бутырском изоляторе в Москве. 2 декабря 1934 решением Особого Совещания при НКВД СССР выслан в Казахстан на три года. Жил в посёлке Яны-Курган, поддерживал отношения с представителями духовенства, негативно относившимися к деятельности митрополита Сергия. По некоторым данным, к концу жизни стал относиться к нему ещё более критично.
24 июня 1937 был арестован по обвинению в руководстве «контрреволюционной организацией среди церковников» в Южно-Казахстанской области. На допросе 20 августа отверг обвинения, держался мужественно и достойно.
Из протокола допроса:
Был расстрелян под Чимкентом по решению Тройки УНКВД по Южно-Казахстанской области от 19 ноября 1937 и похоронен предположительно в Лисьем овраге вместе с митрополитом Иосифом (Петровых). В православных кругах циркулировали различные опровергнутые впоследствии слухи по поводу последнего периода жизни митрополита Кирилла. Так, утверждалось, что он скончался своей смертью в 1941 от укуса змеи (!) и незадолго до кончины примирился с митрополитом Сергием.
Прославлен в лике святых новомучеников Российских на Юбилейном Архиерейском Соборе Русской Православной Церкви в августе 2000 для общецерковного почитания. Это решение собора было положительно расценено некоторыми епископами Русской православной церкви за границей (РПЦЗ), которая канонизировала владыку Кирилла ещё в 1981. Они в этом увидили, что современная Русская православная церковь дистанцируется от деятельности митрополита Сергия (Страгородского), признав святым человека, который был одной из «знаковых» фигур в оппозиции ему. Канонизация фактически дезавуировала и те прещения, которым владыка Кирилл подвергся в 1930 году со стороны Синода митр. Сергия (Страгородского).