Окончил Либавскую Николаевскую гимназию, учился на юридическом факультете Петербургского университета (ушёл в 1910 с последнего курса) и в Петроградской духовной академии (1916—1918). Окончил высшие библиотечные курсы в Петрограде в 1920.
Во время учёбы в университете занимался литературной деятельностью, увлекался мистическими учениями, автор романа-дневника в трёх частях «На пути к иному миру» (СПБ, 1908) и оккультного романа «Их было четыре» (СПБ, 1909).
В апреле 1910 поступил в Николо-Столпенскую пустынь Тверской епархии.
2 июня 1911 пострижен в монашество, с 10 декабря 1911 — иеродиакон, с 16 сентября 1912 — иеромонах.
В августе 1912 — августе 1916 — помощник начальника Киргизской духовной миссии Омской епархии в Семипалатинске.
С 1917 — помощник библиотекаря Петроградской духовной академии.
В августе 1918 был в научной командировке в Олонецкой епархии по обследованию и описанию памятников местной церковной старины.
15 августа 1919 назначен настоятелем Свято-Троицкой Сергиевой Приморской пустыни (не принят братией). Настоятель Спасской домовой церкви Александро-Невского общества трезвости в Петрограде.
С 1919 года, одновременно, работал старшим библиотекарем при Всероссийском Центральном Педагогическом Музее Главпрофобра Наркомпроса РСФСР (был вынужден совмещать духовную и светскую работу, так как был настоятелем очень бедного храма).
В 1921—1923 годах — преподаватель Священного Писания Ветхого Завета на богословских пастырских курсах в Петрограде.
В книге А. Э. Краснова-Левитина и В. М. Шаврова «Очерки по истории русской церковной смуты» так говорится об этом периоде жизни будущего митрополита:
Иеромонах Мануил совершенно не пользовался популярностью в интеллигентской среде — для этого ему не хватало внешнего лоска. Он, однако, был очень известен уже в то время среди питерской бедноты. К нему на исповедь шли простые, обиженные судьбой люди. К нему льнул «мелкий люд», которого так много было тогда в Питере — кухарки, почтальоны, кондукторы, — они знали, что у него они всегда найдут слово утешения и помощи — у этого сгорбленного иеромонаха с быстрыми, порывистыми движениями, с громким молодым голосом.
Решительно выступил против обновленческого движения. В условиях почти полного доминирования обновленцев в Петроградской епархии после гибели митрополита Вениамина (Казанского), Патриарх Тихон поручил тогда малоизвестному иеромонаху Мануилу возглавить борьбу с обновленчеством в Петрограде в сане епископа (в то время в епархии не было ни одного епископа, находившегося в ведении Патриарха).
С 21 сентября 1923 — архимандрит. С 23 сентября 1923 — епископ Лужский, викарий Петроградской епархии, управляющий этой епархией ввиду отказа принять её Феодором (Поздеевским). Хиротонию в Москве возглавил Патриарх Тихон, который, вручая епископу Мануилу архипастырский жезл, напутствовал его такими словами: Посылаю тебя на страдания, ибо кресты и скорби ждут тебя на новом поприще твоего служения, но мужайся и верни мне епархию.
29 сентября прибыл в Петроград и сразу же развернул активную антиообновленческую деятельность, возглавив народное движение верующих. В течение четырех месяцев совершал литургию почти каждый день в разных храмах, выступал с проповедями в защиту Патриаршей церкви, привлёк на свою сторону многих прихожан. Назначил четырёх священнослужителей из числа последовательных сторонников Патриарха Тихона духовниками округов, на которые был разделён город — они принимали покаяние у обновленческого духовенства (которое в бытность владыки Мануила управляющим епархией осуществлялось публично, перед народом) и выступали с проповедями в храмах.
В результате деятельности епископа Мануила за несколько недель из 115 обновленческих храмов 83 перешли в ведение Патриарха. В Патриаршую церковь вернулись также монашествующие Александро-Невской лавры и Новодевичьего монастыря. В целом по епархии ситуация была ещё более благоприятной для противников обновленцев — там почти все приходы ушли из обновленческой юрисдикции. В Патриаршую церковь перешёл даже глава обновленческой Петроградской епархии митрополит Артемий (Ильинский), который принёс покаяние в нескольких храмах и был принят в сане епископа, который имел до ухода в обновленчество.
В «Очерках по истории русской церковной смуты» содержится такое описание событий осени 1923 в Петроградской епархии:
Самым замечательным во всей этой «мануиловской эпопее» было то, что ни у кого (ни у самого владыки, ни у его друзей, ни у его врагов) не было ни малейшего сомнения в том, что в 2-3 месяца епископ со своими помощниками лишатся свободы. Это и создавало в епископе и среди его ближайшего окружения то особое настроение героического подъема, которое как бы возвышает людей над действительностью и над бытом, обновляет их, смывает все мелкое, пошлое, что есть в каждом человеке. Такие минуты не могут длиться очень долго; но тот, кто пережил их, всегда будет вспоминать о них, как о лучших мгновениях своей жизни.
Обновленцы требовали ареста владыки, называя возглавлявшееся им движение «мануиловщиной». 2 февраля 1924 епископ Мануил был арестован, приговорён к трём годам лишения свободы. В 1924—1928 находился в Соловецком лагере. Находясь в заключении, написал ряд работ: «Соловецкий Некрополь». «Соловецкие письма об епископстве», «Новый Соловецкий Патерик», «„Соловецкие синодики“. Их образование в период XV—XVII вв. Состав их и судьба их в Русской Церкви».
После освобождения прибыл в Ленинград, где с 28 апреля вплоть до 2 мая 1928 года активно выступал против «иосифлянского» движения на стороне Заместителя Патриаршего местоблюстителя митрополита Сергия (Страгородского), поддерживая новоназначенного митрополита Ленинградского Серафима (Чичагова).
С 25 апреля 1928 — епископ Серпуховский, викарий Московской епархии. Как пользовавшийся уважением верующих церковный деятель был направлен в Серпухов митрополитом Сергием для борьбы против «иосифлянского» движения, получившего значительное распространение в Московской епархии. В Серпухове его основным оппонентом был «иосифлянский» епископ Максим (Жижиленко), затем арестованный, отправленный на Соловки и вскоре расстрелянный.
С октября 1929 — епископ Серпуховский и Каширский, викарий Московской епархии. В этот период стал автором таких рукописей как «Патерик Серпуховский», «Синодик Сибирских просветителей, исповедников, подвижников и ревнителей благочестия и боголюбцев, церковных историков и писателей духовных о Сибири».
По данным члена Синодальной комиссии по канонизации святых Русской православной церкви, профессора-протоиерея Георгия Митрофанова, владыка Мануил был в конце 1920-х годов завербован органами государственной безопасности:
С конца 20-х годов он являлся секретным сотрудником ГПУ, а потом НКВД. Это сотрудничество не спасало его даже от арестов, и всякий раз, выходя на свободу, он панически боялся снова оказаться в лагере. Этот страх побуждал его предавать людей, и он ужасно страдал от этого, будучи глубоко верующим священнослужителем и аскетичным монахом. Десятилетиями он жил в страшном внутреннем противоречии. Когда к нам обратились с запросом о его канонизации, и мы начали исследовать этот вопрос, для нас стало большим потрясением то, какие доносы он писал, мечтая только об одном — не быть арестованным в очередной раз. Вы знаете, это было настолько тяжело, что ничего кроме сострадания к нему мы не испытали. Для нас это открытие было совершенно неожиданным, потому что авторитет митрополита Мануила для любого церковного историка был безусловен.
В 1930 прекратил поминать на богослужениях митрополита Сергия, но не присоединился ни к одному из существовавших в церкви оппозиционных течений. В 1931—1932 находился в тюрьме, в 1933—1936 отбывал заключение в Мариинских лагерях.
После освобождения жил в посёлке Завидово Калининской области, в 1937 составил «Словарь советских сокращений и условных наименований». По просьбе протоиерея Сергия Мечёва тайно рукоположил нескольких священников. 1 мая 1939 был арестован по «делу» Истинно-православной церкви. Дал подробные показания в результате которых рукоположенные им священники были арестованы, а по общине отца Сергия Мечёва был нанесён сильнейший удар. Был осуждён к лишению свободы, отбывал срок в лагерях Канска.
Осенью 1944 был освобождён. В ноябре 1944 — феврале 1945 находился в распоряжении архиепископа Луки (Войно-Ясенецкого) в Тамбовской епархии.
С 14 февраля 1945 — епископ Чкаловский. С июля 1945 — епископ Чкаловский и Бузулукский. С 21 апреля 1946 — архиепископ. Составил «Патерик Оренбургский», «Патерик Бузулукский», «Алфавитный указатель имен всех русских святых, местночтимых подвижников и праведников благочестия с X века до 1917 года», «Словарь русских святых и местночтимых (988-XVII вв.)», написал ряд других работ.
4 сентября 1948 вновь был арестован, 16 апреля 1949 приговорён к 10 годам лишения свободы и отправлен в Потемские лагеря в Мордовии. В 1955 освобождён.
Похоронен в Покровском кафедральном соборе Самары. Погребение возглавил митрополит Крутицкий и Коломенский Пимен (Извеков).
Составил первое фундаментальное собрание биографических сведений о всех архиереях Русской Православной Церкви от Крещения Руси до 1965 (включительно). Одна часть этого капитального труда — шеститомный «Каталог русских архиереев», посвящённая иерархам конца XIX — начала XX вв., была издана в Эрлангене (Германия) в 1970—1980-е годы. Многие данные, содержавшиеся в этом труде, носят уникальный характер. Однако рассекречивание архивов репрессивных органов СССР показало существенную недостоверность сведений автора (в частности, о том, что десятки расстрелянных иерархов — например, митрополиты Петр (Полянский), Кирилл (Смирнов) — умерли в ссылках). Этот труд автор в 1967 году представил на соискание степени магистра богословия. Рецензия неофициального оппонента архиепископа Антония (Мельникова) опубликована.
Другая часть этой обширной работы — об архиереях предшествующего времени — вышла в свет в Москве в 2004. Собирал фотографии иерархов Русской православной церкви XX века. Также составил подробный биографический каталог обновленческих архиереев.
Автор «Чина архиерейского погребения», который был утверждён Священным Синодом. Многие рукописи владыки Мануила погибли во время Великой Отечественной войны в Москве и Ленинграде.
Его духовным чадом был Иоанн (Снычёв), помогавший владыке в работе над биографиями архиереев, позднее сменивший владыку Мануила на Куйбышевской кафедре и закончивший свою жизнь митрополитом Санкт-Петербургским и Ладожским.
Многие православные верующие, в частности, в Самарской епархии, почитают владыку Мануила как святого и в течение 1990-х годов выступали за его причисление к лику святых. Была создана епархиальная комиссия, в которую поступили данные о шестнадцати чудесах, связанных с именем митрополита. Однако сотрудничество владыки Мануила с карательными органами привело к отказу в его канонизации. Документы о его работе на органы госбезопасности до сих пор не опубликованы.