Пол Беттани обучался актёрскому мастерству в Лондонском Центре драмы, в начале карьеры играл в театре и телесериалах. Первой по-настоящему заметной для Пола стала роль молодого преступника-психопата из криминального триллера Пола МакГигана «Гангстер № 1». За эту роль Пол получил премию от Британского общества независимого кино и номинацию Лондонского кружка кинокритиков, как «Лучшему дебютанту».
После успеха «Гангстера» Полом Беттани заинтересовался Голливуд. В 2001 году мир увидел Беттани в образе «кентерберийского рассказчика» Джеффри Чосера в «Истории рыцаря». Далее последовали работы в таких фильмах, как «Игры разума», «Хозяин морей: на краю земли», «Догвилль». Не менее заметной работой Пола в кино стала роль монаха-альбиноса Сайласа в фильме Код да Винчи, снятого в 2006 году по одноименному роману Дэна Брауна.
В 2008 году вышли четыре фильма с участием Беттани, в том числе картина «Чернильное сердце», премьера которого состоялась осенью 2008 года.
Женат на американской актрисе Дженнифер Коннелли, с которой познакомился на съёмках фильма «Игры разума». 5 августа 2003 у них родился сын Стеллан, названный в честь актёра Стеллана Скарсгарда, которого Пол считает своим лучшим другом. 31 мая 2011 года в семье Дженнифер Коннелли и Пола Беттани на свет появилась дочь Агнес Ларк.