Его первая книга «Конец веры» вышла в 2004 году и получила награду PEN/Martha Albrand Award 2005. Его сочинения печатаются в многочисленных печатных изданиях и на интернет-форумах. Харисс имеет степень бакалавра философии Стэнфордского Университета и докторскую степень Калифорнийского университета по нейробиологии. Предметами его исследований является использование магнитно-резонансной томографии для изучения нейробиологических основ веры, недоверия и неуверенности. До этого Харрис провел кропотливое исследование восточных и западных религиозных традиций. Его вторая книга «Письмо к христианской нации» была издана в сентябре 2006 года.
В 2010 году вышла его книга «Моральный ландшафт», в которой Харрис утверждает, что наука может помочь прояснить многие моральные вопросы и улучшить благополучие людей. Книга была широко раскритикована, в основном за слишком упрощённый взгляд на науку морали и то, что книга содержит мало новой информации и лишь представляет читателю взгляд на утилитаризм.
Сэм Харрис начал писать «Конец веры» во времена, по его словам, «коллективного горя и изумления», после нападений 11 сентября 2001. Книга включает всестороннюю критику всех стилей религиозной веры за то, что они не стремятся к совместимости, порождая конфликты цивилизаций и препятствуя созданию здорового мирового сообщества.
В октябре 2005 года книга «Конец веры» вошла в список бестселлеров «Нью-Йорк Таймс» под номером четыре, и оставалась в списке в течение 33 недель.
Как либерал, Сэм Харрис имеет безупречную репутацию. Он выступает за прогрессивное налогообложение, легализацию наркотиков и за то, чтобы разрешить однополые браки. Харрис критиковал администрацию Буша за расточительность, за запрет на медицинское использование стволовых клеток, за методы ведения войны в Ираке и т. д.