18 (30) марта 1894 года в деревне Дилялево Вологодской губернии в семье крестьянина-бедняка Владимира Ивановича Ильюшина и его жены Анны Васильевны родился сын Сергей. В семье Ильюшиных было одиннадцать детей, из них выжили и выросли девять (два мальчика умерли в младенчестве). Сергей был самым младшим.
Сергей Владимирович вспоминал о своём детстве:
В пятнадцать лет (в 1909 году) Сергей по примеру старших братьев ушёл из родной деревни на заработки. Трудился чернорабочим на фабрике Яковлева под Костромой, затем на фабрике Горелина в Иваново-Вознесенске, был землекопом на стройке дороги в имении «Осипово» вологодского купца Волкова, чистил сточные канавы на красильной фабрике в Петербурге, нанимался косить сено.
В 1910 году в Петербурге Сергей встретил земляков, которые сказали ему, что есть выгодная работа на Коломяжском ипподроме (который приспосабливался под аэродром для проведения первой в России международной авиационной недели). Сергей нанялся на ипподром землекопом. Выравнивал поле: засыпал ямки, срезал кочки; помогал выгружать ящики с частями аэропланов, собирать их. Осенью 1910 года на Комендантском аэродроме проходил первый Всероссийский праздник воздухоплавания. Впервые Ильюшин увидел полёты знаменитых русских авиаторов: Михаила Ефимова, Сергея Уточкина, Владимира Лебедева, Льва Мациевича и других. Позднее Сергей Владимирович вспоминал: «Со времени Всероссийского праздника воздухоплавания у меня и появилась любовь к авиации».
В 1911 году Ильюшин вернулся в родную деревню, работал возчиком молока маслодельного завода деревни Березники.
В конце 1911 года семья испытывала острую нужду, и Сергей решил уехать на заработки на строительство Амурской железной дороги, где (на станции Бурея) провёл практически весь 1912 год. Был чернорабочим, смазчиком букс. Затем стал табельщиком, потому как был грамотным.
Поздней осенью 1912 года вернулся в Дилялево, а весной 1913 года вновь отправился на заработки. Уехал в Ревель (сегодня — Таллин), где нанялся на строительство судостроительного завода Русско-Балтийского общества. Был разнорабочим, смазчиком, помощником машиниста экскаватора.
Осенью 1914 года Ильюшин был мобилизован в армию. Сначала Сергей служил в пехотной учебной команде, затем писарем в управлении воинского начальника города Вологды. Когда в управление пришёл запрос на семь человек для службы в авиации, Ильюшин по собственной просьбе был переведён в команду Северного района авиации в Петербург на Комендантский аэродром, где служил сначала ангарным, затем помощником авиамоториста, младшим и, наконец, старшим мотористом. Сергей входил в состав аэродромной команды, которая принимала, проверяла, готовила к полётам самолеты от авиационных заводов С. С. Щетинина и В. А. Лебедева.
Летом 1917 года Ильюшин сдал экзамен на права пилота, окончив солдатскую школу лётчиков Всероссийского императорского аэроклуба.
В марте 1918 года в связи с резким сокращением выпуска самолётов авиационными заводами аэродромную команду расформировали. Ильюшин уехал сначала в Дилялево, а затем в Вологду, где работал заведующим отделом промышленности Вологодского совета народного хозяйства: занимался налаживанием работы национализированных лесопилок, паровых мельниц, маслобойных заводов.
В октябре 1918 года вступил в партию большевиков. В том же году Ильюшин и три его товарища — Александр Иванов, Владимир Фирулёв и Александр Бирилло — по заданию губкома партии основали партийную ячейку в Вологодском педагогическом институте.
В мае 1919 года был призван в Красную Армию. Ильюшина направили в Серпухов, где находилось командование Красного Воздушного Флота. Там Сергей Владимирович встретил своих старых знакомых по аэродромной команде Комендантского аэродрома — начальника 6-го авиаремонтного поезда Воронца и комиссара поезда А. Ф. Раугевича. Они договорились о назначении Ильюшина авиамехаником 6-го авиаремонтного поезда 6-й армии Северного фронта.
Осенью 1919 года механик Ильюшин получил приказ: выехать в район Петрозаводска, где, по донесению наземных войск, приземлился подбитый белогвардейский самолёт английского производства «Авро». Ильюшин и пять красноармейцев добрались до места вынужденной посадки самолёта, разобрали его, вытащили через непролазную грязь и увезли в Москву. Позднее на основе этого самолёта был разработан советский учебный биплан У-1.
Весной 1920 года Воронец и Раугевич получили назначение в авиационный парк Кавказского фронта в Саратов. Они добились перевода в Саратов Ильюшина. Сергей Владимирович стал старшим механиком и комиссаром 2-го авиационного парка Кавказского фронта. В авиапарке занимались ремонтом, восстановлением и испытанием самолётов перед отправкой на фронт.
Через некоторое время Ильюшин пишет рапорт с просьбой направить его во фронтовую часть Красной Армии. Вскоре Ильюшина вызвали в Москву, и в феврале 1921 года Сергей Владимирович был назначен начальником 15-го авиационного поезда 9-й Кубанской армии Кавказского фронта.
Осенью 1921 года авиапоезд Ильюшина был направлен в Москву, на усиление заново формирующихся частей. Перед отправлением в Москву Сергей Владимирович в беседе с начальником авиации Кавказского фронта Василием Владимировичем Хрипиным высказал желание поступить в Институт инженеров Красного Воздушного Флота. В. В. Хрипин поддержал его стремление получить высшее авиационное образование.
Сдав экзамены, 21 сентября 1921 года Сергей Владимирович был зачислен в Институт инженеров Красного Воздушного Флота (с 1922 года — Военно-воздушная Академия имени профессора Н. Е. Жуковского).
Во время учёбы Ильюшин активно участвовал в работе кружка планеристов Мастерских тяжёлой и осадной артиллерии. В 1923 году С. В. Ильюшин спроектировал свой первый планёр «Мастяжарт» (АВФ-3). Построив его вместе с участниками кружка, принял участие в Первом Всесоюзном слёте планеристов в Коктебеле в ноябре 1923 года. Позднее спроектировал и построил планёры «Рабфаковец» (АВФ-4) (1924), «Мастяжарт-2» (АВФ-5) (1924). А четвёртый планёр Сергея Владимировича «Москва» (АВФ-21) (1925) принял участие в Рёнских состязаниях планеристов в Германии в августе 1925 года (лётчик Константин Арцеулов).
Окончив Академию и защитив дипломный проект (посвящённый разработке самолёта-истребителя), приказом Реввоенсовета СССР № 750 за 1926 год С. В. Ильюшину было присвоено звание военного инженера-механика Воздушного Флота.
С июня 1926 по ноябрь 1931 года Сергей Владимирович работал председателем самолётной секции Научно-технического комитета ВВС, где занимался изучением мирового опыта самолётостроения, разработкой тактико-технических требований к новым самолётам. Под руководством Ильюшина были составлены технические требования к некоторым самолётам Николая Поликарпова (в том числе к У-2), Андрея Туполева, Дмитрия Григоровича. Также в 1930—31 годах Сергей Владимирович работал помощником начальника Научно-испытательного института ВВС по научно-технической части.
Работа в Научно-техническом комитете и Научно-испытательном институте ВВС была интересной, однако Ильюшин стремился начать собственную конструкторскую деятельность. Летом 1931 года Сергей Владимирович пишет рапорт с просьбой о переводе в авиационную промышленность, предварительно обсудив этот вопрос с начальником Всесоюзного авиационного объединения Петром Барановым.
Рапорт Ильюшина был рассмотрен, и с ноября 1931 года по январь 1933 года Сергей Владимирович возглавлял конструкторское бюро ЦАГИ.
В конце 1932 года Ильюшин предложил разделить конструкторское бюро ЦАГИ на две самостоятельные структуры: ЦКБ авиазавода № 39 им. В. Р. Менжинского для строительства лёгких самолётов и конструкторский отдел ЦАГИ, занимающийся разработкой тяжёлых самолётов. Предложение Сергея Владимировича было поддержано начальником Глававиапрома Петром Барановым и наркомом тяжёлой промышленности Григорием Орджоникидзе.
Приказом Глававиапрома от 13 января 1933 года было организовано Центральное конструкторское бюро (ЦКБ) авиазавода им. В. Р. Менжинского, начальником которого был назначен Ильюшин. Одновременно Сергей Владимирович руководил конструкторской бригадой № 3. В сентябре 1935 года бригада Ильюшина была преобразована в Опытное конструкторское бюро авиазавода им. В. Р. Менжинского, а Сергей Владимирович стал Главным конструктором ОКБ.
Первенцем Ильюшинского ОКБ стал экспериментальный бомбардировщик ЦКБ-26. 17 июля 1936 года Владимир Коккинаки установил на нём первый советский мировой авиационный рекорд (высоты подъёма груза), официально зарегистрированный Международной авиационной федерацией (ФАИ).
Позднее в ОКБ Ильюшина были созданы бомбардировщики ДБ-3 (Ил-4), осуществившие ряд налётов на Берлин в августе-сентябре 1941 года, а также «летающий танк» — штурмовик Ил-2, самый массовый самолёт СССР в Великой Отечественной войне.
С 1943 года ОКБ Ильюшина приступает к разработке пассажирских самолётов. Серия гражданских Илов началась с Ил-12. За ним последовали Ил-14, Ил-18, Ил-62. Последним самолётом, разработанным под руководством Сергея Владимировича, стал Ил-62 — флагман Аэрофлота 1960-х — 1970-х годов.
Летом 1970 года С. В. Ильюшин в связи с болезнью сложил с себя обязанности руководителя ОКБ (приказ министра авиационной промышленности СССР П. В. Дементьева № 378/К от 28.07.1970 года), однако он оставался членом Научно-технического совета и консультантом.
Преемником Сергея Владимировича стал Генрих Васильевич Новожилов.
Скончался С. В. Ильюшин в Москве 9 февраля 1977 года на 83-м году жизни. Похоронен на Новодевичьем кладбище.