Сергей Фёдорович Жилкин родился 20 июня 1960 года в городе Орске, и в 1962 году с семьёй переехал в Тольятти. С 1977 по 1982 год обучался на электротехническом факультете Тольяттинского политехнического института по специальности «Электрические аппараты», получив при выпуске квалификацию инженера-электромеханика.
Свою трудовую деятельность С. Ф. Жилкин начал на Дивногорском заводе низковольтной аппаратуры в должности мастера и продолжил на Волжском автомобильном заводе, где был избран заместителем председателя профкома Управления главного энергетика, а затем назначен начальником энергоцеха Научно-технического центра.
В июне 1990 года он был избран председателем исполнительного комитета Автозаводского районного совета народных депутатов города Тольятти, а через год назначен Главой администрации Автозаводского района. Был начальником штаба «Комсомольского прожектора».
В 1991 году Жилкин окончил Международную школу управления «Сандридж Парк» (Великобритания).
По инициативе Сергея Фёдоровича в 1993 году был образован Фонд «Развитие через образование», учреждена ежегодная муниципальная премия в области образования имени Василия Татищева, присуждаемая ведущим педагогам общеобразовательной и высшей школы.
Дважды, в 1994 и 1996 годах, избирался на должность главы местного самоуправления. За это время он окончил Российскую академию государственной службы при Президенте Российской Федерации (Москва).
С 1998 по 1999 годы он являлся членом комиссии Европарламента по программе «ТАСИС — Породненные города» (Брюссель).
С 1998 по 2000 годы являлся:
Один из инициаторов создания интернет-компании ЗАО АИСТ.
В 2000 году добровольно сложил с себя полномочия главы города Тольятти.
В 2001 году избирается ректором Тольяттинского государственного университета.
С. Ф. Жилкин являлся председателем Фонда «Духовное наследие», финансирующего издательские проекты авторов, живущих в городе Тольятти. По его инициативе был реализован проект создания памятника основателю города Ставрополя-на-Волге В. Н. Татищеву (скульптор А. И. Рукавишников).
В последнее время являлся членом Совета АНО «Совет по вопросам управления и развития Самарской области», Членом общественного Совета при ГУВД Самарской области, председателем правления НО Фонд «Экономический центр Союза Российских городов в Поволжье», в 2006 году был избран президентом Ротари клуба города Тольятти.
Последний проект Сергея Федоровича — создание Приволжского кластерного университета «Автомобилестроение».
В 2000 году Сергей Фёдорович инициировал создание Тольяттинского государственного университета. 6 июня 2001 года он был назначен ректором ТГУ. На эту должность избирался дважды — 28 июня 2002 года и 26 апреля 2007 года. Под его руководством определены стратегические приоритеты развития Тольяттинского государственного университета, построены два новых учебных корпуса, введен в эксплуатацию физкультурно-оздоровительный комплекс, модернизирована материально-техническая база и создана новая структура университета. В 2003 и 2008 годах вуз успешно прошёл комплексную оценку деятельности, подтвердив статус университета. В 2007 году Тольяттинский государственный университет стал лауреатом конкурса «Системы качества подготовки выпускников образовательных учреждений профессионального образования».
В 1999 году Сергей Фёдорович защитил диссертацию на соискание ученой степени кандидата экономических наук по теме «Методические основы формирования стратегического выбора муниципального образования городского типа», а в 2007 году — диссертацию на соискание ученой степени доктора экономических наук по теме «Совершенствование стратегического планирования развития города». Доцент.
15 ноября 2008 года на жизнь Сергея Фёдоровича было совершено покушение. Около 10 часов утра по местному времени Жилкин был доставлен в хирургическое отделение МУЗ «Городская клиническая больница № 5 „МедВАЗ“» с множественными проникающими колото-резаными ранениями в состоянии клинической смерти. По словам медиков, четыре часа боровшихся за жизнь Жилкина, с момента нападения до биологической смерти он перенес три клинические смерти. Помимо серьёзных ранений жизненно важных органов, большую опасность представляли массивная кровопотеря, развившийся геморрагический шок и синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания. Первые две клинические смерти окончились успешным восстановлением сердечной деятельности. Но после перевода Жилкина из операционной, где проводилось ушивание семи проникающих ранений сердца, печени, желудка, кишечника, в реанимацию последовала третья клиническая смерть. Реанимационные мероприятия, продолжавшиеся около 30 минут, не дали результата. Биологическая смерть была констатирована в 14 часов 10 минут.
Покушение на Жилкина произошло на территории санатория «Прилесье», где он принимал курс лечебных процедур. Двое неизвестных нанесли ему около 10 ударов ножом (по другим данным, заточкой) — в живот и область сердца. Основная версия следствия — заказное убийство, связанное с профессиональной деятельностью ректора.
У Сергея Фёдоровича остались жена, сын и две дочери.
Старший брат Михаил Жилкин - до 2001 г возглавлял кабельное телевиденье МТК Молодёжный телевизионный канал
За плодотворную деятельность в области местного самоуправления С. Ф. Жилкин награждён Нагрудным знаком «Почетный работник жилищно-коммунального хозяйства Российской Федерации».