О Веккьетте сообщает в своих «Жизнеописаниях» Джорджо Вазари, и описывает его как человека мрачного и нелюдимого, вечно погруженного в раздумья, и потому прожившего недолго. Позднейшие исследователи пытались имя этого художника увязать с какими-либо архивными данными. Сейчас общепризнанной считается версия, что описанный Вазари Веккьетта — это Лоренцо ди Пьетро ди Джованни, который был крещен в Сиене в 1410 году. Имя этого человека появляется в документах в 1428 году среди членов гильдии художников Сиены.
Многие исследователи считают, что его учителем был Сассетта. Не вызывает сомнений и то, что на него ещё в начале карьеры произвело сильное впечатление творчество Донателло, который был в Сиене в 1427 году. В качестве третьего художника, повлиявшего на Веккьетту, следует назвать Мазолино да Паникале, с которым Веккьетта работал над фресками в ц. Колледжата в Кастильоне д’Олона, Ломбардия («Погребение св. Стефана» и «Погребение св. Лаврентия» ок. 1435-39), созданными по заказу кардинала Бранда Кастильоне. Кроме того, он выполнил фрески в капелле кардинальского дворца в Кастильоне, изобразив евангелистов и святых. Несмотря на то, что они сохранились фрагментарно, даже по этим остаткам можно видеть, что эффекты освещения и соразмерность фигур Веккьетта мог передать лучше, чем кто-либо из тогдашних сиенских художников. В них чувствует уже не столько сиенский дух, сколько дух живописи Тосканы.
По возвращении в Сиену, Веккьетта принимает участие в росписи госпиталя Санта Мария делла Скала, в котором кроме него работали Доменико ди Бартоло и Приамо делла Кверча. Веккьетта написал там фреску «Видение святой Сороре». Это аллегорическая фреска, на которой изображен коленопреклоненный сапожник Сороре, считающийся основателем госпиталя, стоящим напротив своей матери, над головой которой развернулась сцена её видения, случившегося перед рождением её сына: Богоматерь в окружении ангелов спустила с небес лестницу (лестница по итальянски scala — именно так называется госпиталь), по которой поднимаются в небеса под её защиту голенькие детишки-сироты. Справа в нише он изобразил рельефы Адама и Евы, а слева рельефы Каина и Авеля; они как бы символизируют собой первородный грех и Ветхий Завет. На входной стене этого госпиталя Веккьетта написал три сцены из жизни Товия, но они не сохранились. Здесь же он расписал дверцы реликвария — «Страсти христовы», «Святые» и «Блаженные» (1445. Сиена. Пинакотека), а в 1446-49 годах создал фрески в местнoq сакристии.
Вершиной его творчества стали росписи свода в баптистерии сиенского собора(1450-53) — фрески «Символы веры», «Пророки» и «Сивиллы» (которые не сохранились так как были записаны в XIX веке), а также фрески в апсиде — «Избиение Христа» и «Путь на Голгофу».
Среди его немногочисленных станковых работ следует назвать большой триптих «Вознесение Марии со святыми» (1462.Пиенца, собор), и алтарь «Мадонна со святыми» и «Благовещенье» (ок. 1460. Пиенца, епархиальный музей).
Кроме того, Веккьетта был замечательным скульптором, оставившим после себя несколько прекрасных статуй, среди которых следует в первую очередь назвать большой киворий, сооруженный им в церкви госпиталя Санта Мария делла Скала, украшенный фигурами ангелов (1467—1472 гг., ныне он украшает главный алтарь этого храма).