Венедикт Ерофеев родился в посёлке Нива-2 (пригород Кандалакши). Отец — начальник железнодорожной станции, репрессированный и отбывавший лагерный срок в 1939—1954. После окончания курсов путейцев Мурманской железной дороги Василий Васильевич Ерофеев был назначен дежурным по станции Пояконда.
Детство Веничка провел по большей части в детском доме в Кировске (Кольский полуостров).
Окончил школу с золотой медалью. В середине 1950-х — начале 1960-х учился сначала на филологическом факультете МГУ, потом в Орехово-Зуевском, Коломенском и Владимирском педагогических институтах, но отовсюду был отчислен. С 1958 по 1975 жил без прописки, работал магазинным грузчиком в Коломне, подсобником каменщика и приёмщиком винной посуды в Москве, истопником-кочегаром во Владимире, дежурным отделения милиции в Орехово-Зуеве, бурильщиком в геологической партии (Украина), библиотекарем (Брянск), монтажником кабельных линий связи в различных городах СССР (это нашло отражение в сюжете поэмы «Москва — Петушки»), лаборантом паразитологической экспедиции в Узбекистане, лаборантом ВНИИДиС «по борьбе с окрылённым кровососущим гнусом» в Таджикистане и т. п. В 1974 женитьба дала ему возможность прописаться в Москве.
Смолоду Венедикт отличался незаурядной эрудицией и любовью к литературному слову. Ещё в 17-летнем возрасте во Владимире написал «Записки психопата» (долгое время считались утерянными, впервые опубликованы в 1995 г.). В 1970 году Ерофеев закончил поэму в прозе «Москва — Петушки». Она была опубликована в израильском альманахе «Ами» в 1973 году. В СССР поэма впервые была напечатана в декабре 1988 — марте 1989 гг. в журнале «Трезвость и культура» (№ 12 за 1988 г., № 1-3 за 1989 г., все матерные слова в публикации были заменены отточиями); в нецензурированном виде впервые вышла в альманахе «Весть» в 1989 году. В этом и других своих произведениях он тяготеет к традициям сюрреализма и литературной буффонады.
Помимо «Записок психопата» и «Москвы — Петушков» Ерофеев написал пьесу «Вальпургиева ночь, или шаги командора», эссе «Василий Розанов глазами эксцентрика» и неподдающуюся жанровой классификации «Благую Весть», а также подборку цитат из Ленина «Моя маленькая Лениниана». Пьеса «Диссиденты, или Фанни Каплан» осталась неоконченной. После смерти писателя были частично изданы его записные книжки. В 1992 году журнал «Театр» опубликовал письма Ерофеева к сестре Тамаре Гущиной.
По словам Ерофеева, в 1972 году он написал роман «Шостакович», который у него украли в электричке, вместе с авоськой, где лежали две бутылки бормотухи. В 1994 году Владислав Лён объявил, что рукопись всё это время лежала у него и он вскоре её опубликует. Однако опубликован был лишь небольшой фрагмент якобы написанного Ерофеевым романа. Большинство критиков считает этот фрагмент фальшивкой. (По мнению Владимира Муравьёва, сама история с романом была вымышлена Ерофеевым, который был большим любителем мистификаций.)
В 1985 году Венедикт Ерофеев принял крещение в Католической церкви, в единственном в то время в Москве действующем католическом храме св. Людовика Французского. Крёстным отцом был друг Ерофеева, филолог Владимир Муравьёв.
В последние годы жизни Ерофеев страдал неизлечимой болезнью — раком горла. Писатель скончался в Москве 11 мая 1990 года. Похоронен на Кунцевском кладбище. В Москве на площади Борьбы ему поставлен памятник, во Владимире на здании пединститута в честь Ерофеева установлена мемориальная доска. В Кировске в центральной городской библиотеке создан музей, посвящённый ему.
Книги Ерофеева переведены более чем на 30 языков. О нем снят документальный фильм Павла Павликовского «Москва — Петушки» (1989—1991).
Первое исследование, посвященное поэме «Москва — Петушки», появилось задолго до того, как она была опубликована в СССР. В 1981 году в сборнике научных статей Slavica Hierosolymitana появилась статья Бориса Гаспарова и Ирины Паперно под названием «Встань и иди». Исследование посвящено соотношению текста поэмы с Библией и творчеством Ф. М. Достоевского.
Самой крупной работой, посвященной Ерофееву и написанной за рубежом, является диссертация Светланы Гайсер-Шнитман «Венедикт Ерофеев. „Москва — Петушки“, или The Rest Is Silence».
В России основные исследования творчества Ерофеева были также связаны с изучением его центрального произведения — поэмы «Москва — Петушки». Среди первых критических работ стоит отметить небольшую статью Андрея Зорина «Пригородный поезд дальнего следования» (Новый мир, 1989. № 5), где говорится о том, что появление «Москвы — Петушков» свидетельствует о «творческой свободе и непрерывности литературного процесса», несмотря ни на какие трудности.
«Москва — Петушки» традиционно вписывается исследователями в несколько контекстов, с помощью которых и анализируется поэма. В частности, «Москва — Петушки» воспринимается как пратекст русского постмодернизма и в контексте идеи М. М. Бахтина о карнавальности культуры. Активно изучаются связи лексического строя поэмы с Библией, советскими штампами, классической русской и мировой литературами.
Самый большой комментарий к поэме на сегодняшний день принадлежит Эдуарду Власову. Он был опубликован в приложении к «Москве — Петушкам» в 2000 году издательством «Вагриус».
В 1989—1990 годах BBC был снят фильм «From Moscow To Petushki-Bookmark», посвящённый писателю и поэме.
В фэнтезийном романе Олега Кудрина «Код от Венички» (2009, «Олимп-АСТрель»), написанном в постмодернистском духе, в «сакральных текстах» Венедикта Васильевича находится объяснение чуть ли не всем тайнам мироздания.
В 2005 году в альманахе «Живая Арктика» (№ 1, «Хибины-Москва-Петушки») опубликована «Хронология жизни и творчества Венедикта Васильевича Ерофеева». (Составитель Валерий Берлин).
В 2005 году начато издание записных книжек писателя в трёх томах под редакцией В. Муравьёва и Венедикта Ерофеева-младшего, сына писателя (р. 1966).
Венедикту Ерофееву посвящена «История статира» (2007) композитора Виктора Копытько (сцена для ансамбля солистов и женского хора. Тексты из Священного Писания и белорусского фольклора. Посвящение: «В честь Венедикта Ерофеева»).