Родился 15 августа 1958 года в Москве в семье Анатолия Семёновича Шендеровича (р. 1930) и Инессы Евсеевны Дозорцевой (1929—2011).
В 1980 г. окончил Московский государственный институт культуры по специальности «режиссёр самодеятельных театральных коллективов»; в 1988 стажировался в Высшем театральном училище им. Щукина по специальности «педагог по сценическому движению». Лауреат нескольких литературных премий в области юмора. Лауреат «ТЭФИ-96» в номинации «Событие года». Лауреат премии «Золотой Остап» (1996). Автор книг и множества публикаций в прессе, миниатюр для Геннадия Хазанова.
В 1980—1982 годах служил в армии.
С 1992 г. член Союза Писателей.
В течение семи лет преподавал в ГИТИСе сценическое движение. Как наиболее интересный факт своей театральной деятельности вспоминает работу над спектаклем «Нумер в гостинице города NN» в качестве постановщика пластики (режиссёр Валерий Фокин). Этот спектакль получил профессиональный приз «Золотая маска».
На телевидении работает с 1992 года: сценарист документальных фильмов-портретов о Зиновии Гердте и Геннадии Хазанове, которые вышли на 1-м канале Останкино (ОРТ). С 1995 года — сценарист программы «Куклы» телекомпании НТВ.
С 1997 года — художественный руководитель и ведущий программы «Итого». Также вёл «Помехи в эфире» и «Бесплатный сыр».
C 2003 года — художественный руководитель и ведущий программы «Плавленый сырок» на радиостанции «Эхо Москвы». С того же времени работает на «Радио Свобода», ведёт передачу «Все свободны».
С 2004 года входит в Комитет-2008.
В 2005 году баллотировался в Государственную Думу по Университетскому округу Москвы как независимый кандидат, однако выборы проиграл, набрав 19% голосов избирателей. О своём «походе в политику» написал документальную книгу «Недодумец, или как я победил Марка Твена».
С декабря 2006 года работает на телеканале «RTVi».
В 2008—2009 годах Шендерович судился с депутатом Госдумы от ЛДПР Сергеем Абельцевым. Шендерович назвал Абельцева животным йеху за организацию провокации против правозащитников (их закидали яйцами). Суд не нашел в словах Шендеровича состава преступления, и дело было прекращено. По материалам этого процесса в 2009 г. вышла книга Шендеровича «Случай с йеху и другие истории нашего зоопарка. Мои встречи с правосудием».
10 марта 2010 года подписал обращение российской оппозиции «Путин должен уйти» (подпись № 9).
С декабря 2011 года ведёт программы «Короче!» и «Изюм из булки» на Сетевом общественном телевидении.