Родился 26 июля 1880 года в крестьянской семье. Его отец, Кирилл Васильевич Винниченко, крестьянин-батрак, переехал из деревни в Елизаветград (ныне Кировоград) и вступил в брак со вдовой Евдокией Павленко, урождённой Линник. От первого брака мать Винниченко имела троих детей: Андрея, Марию и Василия; от брака с Кириллом Винниченко родился один Владимир. В народной школе Владимир проявил себя способным учеником, и родители, несмотря на сложное материальное положение семьи, решили продолжить его учёбу.
С десяти лет получал среднее образование в Елизаветградской гимназии. Скудную денежную помощь для учёбы ему оказывал старший брат, работавший в городской типографии. Однако уже в седьмом классе Владимир Винниченко был исключён из гимназии после недели пребывания в карцере за написание революционной поэмы. Не имея средств для существования, был вынужден странствовать по Южной Украине в поисках кратковременного заработка, параллельно усиленно занимаясь самообразованием. Затем в 1900 год экстерном сдал экзамен в Златопольскую гимназию и получил аттестат зрелости.
В 1901 году поступил на юридический факультет Киевского университета Святого Владимира. К этому времени он уже познакомился с социалистическим учением через популярные изложения трудов Карла Маркса, распространяемые нелегально, и укрепился в своих социал-демократических убеждениях. Сразу после поступления в Киевский университет создал там тайную революционную студенческую организацию, которая носила название «Студенческой общины», и в дальнейшем принимал активное участие в революционном движении.
Принадлежал к киевской Громаде, рано вступил в Революционную украинскую партию — первую политическую партию в принадлежавшей Российской империи части Украины. По поручению партии проводил агитационно-пропагандистскую работу среди рабочих Киева и крестьян Полтавской губернии, за что в 1902 году был арестован и, так и не успев закончить первый курс, исключён из университета без права продолжения учёбы в любом другом высшем учебном заведении. Выехав на Полтавщину, начал работать домашним учителем и успел принять участие в работе I съезда РУП, однако в конце года отправлен в 5-й сапёрный батальон.
В феврале 1903 года Винниченко удалось бежать в Австро-Венгрию и осесть во Львове, где начинает сотрудничать с местными представителями украинского движения. Он входит в заграничный комитет РУП и становится главным редактором газеты «Гасло» («Лозунг»). Изучив немецкий язык, он занимается переводом и популяризацией трудов Карла Каутского, Поля Лафарга, Фердинанда Лассаля и других теоретиков европейской социал-демократии. При одной из попыток перевести через границу в Россию нелегальную литературу в июле 1903 года задержан в Волочиске и заключён в одиночной камере Лукьяновской тюрьмы в Киеве. По вынесенному приговору на полгода отправлен в дисциплинарный батальон, после чего снова эмигрирует.
Владимир Винниченко был одним из основателей Украинской социал-демократической рабочей партии (созданной в декабре 1905 года в ходе русской революции 1905—1907 на базе РУП), в которой возглавлял левое крыло. Входил в состав центральных органов партии, редактировал печатный орган «Боротьба» («Борьба»). С 1906 по 1914 год Винниченко, ведя подпольную и полулегальную деятельность в разных уголках Российской империи, неоднократно подвергался полицейскому преследованию и арестам, вследствие чего несколько раз оказывался в эмиграции (для его литературной деятельности послереволюционного периода характерно общее чувство надломленности и упадка). После очередного ареста и заключения с угрозой пожизненной каторги Винниченко с помощью товарищей удалось вырваться из рук царской охранки и эмигрировать во Францию, где в 1910 году вошёл в состав «Украинской громады» в Париже. Некоторое время жил во Львове (1913—1914), где редактировал журнал «Дзвін» («Звон»). С началом Первой мировой войны Винниченко возвратился в Россию и жил преимущественно в Москве под чужим именем до 1917 года, занимаясь литературной деятельностью и сотрудничая в журнале «Украинская жизнь».
Сразу после Февральской революции вернулся на Украину и принялся за активную политическую работу, вступил в созданную 3—4 марта 1917 года Украинскую Центральную раду (УЦР). Конференция УСДРП подтвердила положение Винниченко как руководителя партии. В апреле 1917 он был избран заместителем главы УЦР Михаила Сергеевича Грушевского (наряду с Сергеем Александровичем Ефремовым) и заместителем главы Малой рады. Назначен во главе украинской делегации, отправленной 16 мая 1917 года в Петроград для переговоров с Временным правительством относительно признания УЦР высшим краевым органом власти и предоставления Украине прав автономии в составе перестроенной по федеративному образцу России.
После издания Радой I Универсала 15 июня 1917 года возглавил Генеральный секретариат — фактический орган исполнительной власти на территории 9 (позже 5) украинских губерний, — а также занял в нём должность генерального секретаря (министра) внутренних дел. Автор практически всех официальных деклараций и законодательных актов Украинской Народной Республики. В октябре 1917 года Временное правительство, обеспокоенное растущей самостоятельностью Центральной рады, вновь распространившей своё влияние на 9 губерний, вызвало членов Генерального секретариата, включая Винниченко, в Петроград (якобы для переговоров). От тюремного заключения их уберегло свержение Временного правительства Октябрьской революцией, свидетелем которой стал Винниченко. От имени УЦР вёл переговоры с Совнаркомом.
В январе 1918 года, когда Центральная рада в принятом задним числом IV Универсале провозгласила независимость УНР для возможности ведения переговоров с Центральными государствами в Брест-Литовске, Генеральный секретариат был преобразован в Совет народных министров. Соответственно, Винниченко стал премьер-министром формально суверенного государства, однако уже в том же месяце из-за междупартийных трений подал в отставку. Под натиском наступавших красноармейских частей правительство УНР бежало на запад. Винниченко вместе с женой Розалией Яковлевной под чужой фамилией уехал на юг, в Бердянск.
После организованного немецкими оккупационными войсками переворота Павла Скоропадского 29 апреля 1918 года бежал из Киева на хутор Княжья Гора близ Канева, где рассчитывал заняться литературным творчеством, в частности, написал пьесу «Между двух сил». Однако его планы были расстроены гетманской администрацией, арестовавшей его по сфабрикованным обвинениям в подготовке государственного переворота. Однако под нажимом немецкого командования, опасавшегося дестабилизации политической ситуации, Скоропадский и его министр внутренних дел Кистяковский были вынуждены освободить Винниченко. После своего освобождения снова перешёл к активной политической деятельности, чтобы возглавить политические силы, оппозиционные к самопровозглашённому гетману.
В августе 1918 года Винниченко вошёл в оппозиционный к гетманскому режиму Скоропадского Украинский национальный союз (ранее носивший название Украинского национально-государственного союза), решительно настаивая на восстановлении республики. 18 сентября он возглавил УНС, сменив на этом посту нерешительного А. Никовского. Винниченко и близкий к нему Николай Шаповал рассчитывали объединить усилия украинских социалистических партий (УСДРП, УПСР) с большевиками для организации вооружённого выступления против диктатуры Скоропадского; с этой целью он вёл в Киеве тайные переговоры с Христианом Раковским и Дмитрием Мануильским. Винниченко соглашался на советскую власть на Украине, при условии, чтобы ему дали полную волю в деле проведения украинизации. Винниченко заявлял: «Точно так, как вы создали диктатуру рабочих и крестьян в России, так нам надо создать диктатуру украинского языка на Украине». Когда передали это Ленину, Ленин сказал: «Разумеется, дело не в языке. Мы согласны признать не один, а даже два украинских языка, но, что касается их советской платформы — они нас надуют».
Одновременно, чтобы отвести внимание властей, Винниченко согласился на участие в переговорах с гетманом о создании «правительства народного доверия».
После Ноябрьской революции в Германии совместно с Симоном Петлюрой выступил одним из инициаторов восстания против Украинской Державы и создания Директории УНР 14 ноября 1918. На следующий день, находясь в Белой Церкви, он объявил о начале вооружённого восстания Директории и примкнувшего к ней корпуса сечевых стрельцов под командованием Евгения Коновальца против гетманской власти. После ухода немцев и изгнания гетмана 18 декабря 1918 года Винниченко вернулся в Киев и возглавил Директорию, к этому моменту ставшую коллективным органом исполнительной власти. В составе Директории Винниченко противостоял правым позициям Петлюры, выступая за социалистические преобразования и мир с Советской Россией. Идейно-политическое и межличностное противостояние между Винниченко и Петлюрой, стремившимся к единоличной военной и политической власти, способствовало потере и так неустойчивой власти Директории над большей частью Украины.
По указанию Антанты Винниченко как «почти большевик» вместе с остальными левыми социалистами выведен из состава Директории и других органов власти УНР 10 февраля 1919 года. После ухода её руководителя Директория фактически превратилась в походный лагерь при командовании верховного атамана Петлюры, а сам Винниченко вскоре удалился за границу, намереваясь принять участие в работе конференции Второго интернационала в Берне. В эмиграции его политические воззрения трансформировались в направлении национал-коммунизма и восприятия советской власти. Непродолжительное время находился в Венгрии, где встречался с руководителями новопровозглашённой Венгерской Советской Республики. Лидер венгерских коммунистов Бела Кун обещал Винниченко помочь ему договориться с представителями Советской России о создании единого революционного фронта России, Венгрии и Украины против сил Антанты, однако переговоры так и остались безрезультатными.
Во второй половине 1919 года Винниченко переехал в Австрию, где написал своё главное произведение — трёхтомную мемуарно-публицистическую работу «Возрождение нации (История украинской революции. Март 1917 г. — декабрь 1919 г.)» (укр. «Відродження нації»). В этом произведении, являющимся ценным источником для изучения и понимания сложных политических процессов после революции 1917 года, Винниченко выступает с левых позиций, называя себя «украинским коммунистом» и ставя в вину большевикам недостаточное внимание к национальному фактору. Поскольку в это время бывший глава Директории ближе всего стоял к марксистским позициям, он попытался организовать новую партию с коммунистической социально-экономической программой и с «национальной спецификой». В конце 1919 Винниченко объявил о своём выходе из УСДРП и организовал в Вене Заграничную группу Украинской коммунистической партии, а также создал её печатный орган — газету «Нова доба», в которой опубликовал своё письмо-манифест «К классово несознательной украинской интеллигенции», возвестив о своём переходе на марксистскую платформу.
В начале 1920 года вышел на контакт с советскими представителями и начал интенсивные переговоры о возможности возвращения на родину и участия в советских органах власти. Советское руководство и лично Владимир Ленин с благосклонностью отнеслись к просьбе эмигранта. В мае 1920 года Винниченко с женой прибыл в Советскую Россию и посетил Москву, встречался с Лениным, Львом Троцким, Григорием Зиновьевым, Львом Каменевым, Георгием Чичериным, Христианом Раковским и Николаем Скрипником, предложившими ему присоединиться к Российской коммунистической партии (большевиков).
Первоначально Винниченко принял их предложение, вступив в РКП(б) и заняв пост заместителя председателя Совнаркома Украинской Социалистической Советской Республики с портфелем наркома иностранных дел и кооптацией в члены ЦК Коммунистической партии (большевиков) Украины. Однако, поскольку его так и не ввели в состав Политбюро КП(б)У, Винниченко отказался от участия в работе правительства УССР и в середине сентября 1920 года выехал из Харькова в Москву, а оттуда повторно эмигрировал. Вернувшись в Вену и продолжая издавать в 1920—1922 годах в Вене фактически коммунистический по направленности журнал, Винниченко выступил с критикой национальной и социальной политики РКП(б) и Советского правительства. Тем не менее, в УССР в 1920-е годы его продолжали считать пролетарским писателем и даже выпустили 24-томное собрание его сочинений (в 1926—1930 годах).
После 1922 года Винниченко переехал в Чехословакию. В сентябре 1925 года он снова обратился в советское полпредство с ходатайством о разрешении ему и его единомышленникам вернуться на Украину. Группа украинских эсеров-эмигрантов, встревоженная поступком Винниченко, обратилась к эсеру Григорьеву с требованием объяснить побуждения Винниченко. Григорьев ответил им в секретном письме, что «…вопрос возвращения Винниченко на Украину нельзя понимать как признание большевистской власти на Украине. Борьба с большевистской властью является более целесообразной изнутри, чем извне».
Последующие 30 лет Винниченко провёл в Европе, преимущественно во Франции, куда он перебрался в 1925 году. Первоначально жил в Париже, с 1933 года находился в городке Мужен близ Канн, в небольшой усадьбе, где продолжал внимательно следить за событиями в СССР, занимался литературным творчеством и живописью. Разработал собственную мировоззренческую концепцию «конкордизма». Во время Второй мировой войны за отказ сотрудничества с оккупантами был временно заключён нацистами в концентрационный лагерь, серьёзно подорвавший его здоровье. После окончания войны призвал к всеобщему разоружению и мирному сосуществованию народов мира; в романе «Слово за тобой, Сталин!» (1950) обратился к председателю Совета министров с предложениями демократизации в Советском Союзе.
Умер 6 марта 1951 года. Похоронен во Франции.
Винниченко начал печататься в 1902 году. Публиковал реалистические рассказы и пьесы. Подвергался критике за проповедь ницшеанства и индивидуализм. Удостоился отрицательных отзывов М. Горького и В. Ленина.
В 1921—1924 годах написал роман «Солнечная машина» (укр. «Сонячна машина»), который считается первым в украинской литературе утопическим романом. Позднее создал ещё несколько произведений социально-утопического направления — романы «Новый завет» (укр. «Нова заповідь», 1931—1933), «Вечный императив» (укр. «Вічний імператив», 1936) и «Лепрозорий» (укр. «Лепрозорій», 1938).