Родился 25 января 1978 года в Украинской ССР, в городе Кривой Рог. В детстве прожил с родителями 4 года в Монголии — в городе Эрдэнэт работал его отец. Александр Семёнович Зеленский — кандидат технических наук, профессор, заведующий кафедрой — работает в том же вузе, где учился Владимир.. В школе мечтал стать дипломатом и даже готовился к поступлению в МГИМО, так как Киевский институт международных отношений (КИМО) в те годы был новым, малоизвестным вузом. Однако, реально оценив свои шансы, поступил в Криворожский экономический институт Киевского национального экономического университета по специальности «юрист». По специальности никогда не работал, если не считать двух месяцев практики.
В студенческие годы увлекся КВН, создал театр миниатюр «Беспризорник». В это же время Владимира Зеленского пригласили в криворожскую команду КВН «Запорожье—Кривой Рог—Транзит» для постановки танцевальных номеров. Вскоре Зеленский стал не только танцевать в команде, но и исполнять роли. Одновременно с Владимиром в команду пришли будущие актёры студии «Квартал-95»: Денис Манжосов, Юрий Крапов, Александр Пикалов. Именно они в 1997 году, отделившись от «Транзита», создали команду «95-й квартал». Владимир Зеленский стал в ней не только капитаном и актёром, но и автором большинства номеров. С 1999 по 2003 год «95-й квартал» выступает в Высшей лиге КВН, участники команды практически живут в Москве и постоянно гастролируют по СНГ. Зеленский пишет не только шутки для команды, но и сценарии для корпоративных праздников, телепередач, концертов и т. д. В 2003 году происходит конфликт «95-го квартала» с компанией АМиК. Владимиру Зеленскому предлагают остаться в КВН, но без команды — в качестве автора и редактора. Зеленский отказывается и покидает КВН.
Воспользовавшись отпуском, женится на авторе команды Елене Кияшко, с которой встречается больше 7 лет. Через год рождается дочь Саша.
В конце 2003 года украинский телеканал «1+1» предлагает «95-му кварталу» сделать серию концертов, состоящих из лучших номеров команды. В 2004 году команда начинает готовить проект, одновременно подрабатывая в разных телепередачах. Владимир ведет кулинарное шоу «Мистер Кук». Все доходы вкладываются в общий проект, и в 2005 году на телеканале «Интер» стартует телешоу «Вечерний квартал», идеологом, автором, режиссёром и ведущим актёром которого является Владимир Зеленский. Шоу быстро набирает популярность, и вскоре по рейтингам среди украинской аудитории обгоняет КВН и «Comedy Club». Критики относят «Вечерний квартал» к политическому кабаре. Кроме того, команда «95-й квартал» перерастает в студию «Квартал-95», владельцами которой являются Владимир Зеленский, Борис Шефир и Сергей Шефир. Студия выпускает несколько телепроектов («Вечерний квартал», «Бойцовский клуб», «Украина, вставай»), пишет сценарии для телепередач («Песня года», «Полундра»), мюзиклов («За двумя зайцами», «Три мушкетёра», «Очень новогоднее кино или ночь в музее»), фильмов, корпоративов.
В 2006 году Зеленский принимает участие в украинской версии проекта «Танцы со звездами—1». Его партнёршей становится двукратная чемпионка мира по бальным танцам Алёна Шоптенко. Телешоу собрало у экранов рекордное количество зрителей — 87,57 % общей телеаудитории, а финальный гала-концерт по рейтингам обогнал даже новогоднее обращение президента. Пара Зеленский—Шоптенко победила в финале по результатам зрительского голосования с большим отрывом.
После успеха в проекте «Танцы со звёздами» Зеленский становится одним из самых востребованных персонажей на украинском телевидении. Он регулярно снимается в новогодних мюзиклах, принимает участие в различных телешоу, ведет концерты, пишет теле- и киносценарии. Тем не менее, основным его проектом до сих пор остается «Вечерний квартал».
В 2011 году Владимир Александрович стал соведущим Филиппа Киркорова в российской версии шоу «X-Фактор» — «Фактор А».
В 2008 году снялся в роли стоматолога Игоря в полнометражном фильме «Любовь в большом городе», снятом по сценарию всё той же «Студии Квартал-95». В 2010 году вышло продолжение под названием — «Любовь в большом городе 2». 25 января состоялась премьера фильма «Ржевский против Наполеона», где Зеленский сыграл одну из главный ролей — Наполеона Бонапарта. 8 марта 2012 года на экраны вышел фильм «8 первых свиданий», где он сыграл главную роль.