Якопо был единственным сыном шорника Арканджело (Арканджоло) ди Якопо и Монны Джеммы. «Шорник» по-итальянски — sellaio, отсюда прозвище художника. У супругов была ещё дочь Лукреция; известно, что позднее, в 1469 году, вместе с семьёй проживал Джованни, двоюродный брат Якопо; жильё они снимали у Монны Пьеры, сестры матери живописца. Если верить Вазари, Селлайо учился вместе с Боттичелли у фра Филиппо Липпи. Боттичелли оказал значительное влияние на творчество соученика.
О жизни Селлайо известно немногое. В 1460 году он вступил во флорентийское братство Святого Луки, а с 1473 по 1491 годы работал в одной мастерской с Филиппо ди Джулиано. Видимо, кроме последнего, в мастерской Селлайо трудились и другие ассистенты. Самое раннее из известных произведений Якопо датируется концом 1477 года. Это две панели, находящиеся во флорентийской церкви Санта Лучия деи Маньоли и изображающие Марию и ангела, несущего благую весть. Известно, что в той же церкви Селлайо также занимался реставрацией картины предположительно кисти Пьетро Лоренцетти, а его ассистент ди Джулиано исполнил там распятие.
«Благовещение» несёт на себе следы влияния фра Филиппо. Сюжет Благовещения написан мастером для ещё одной из флорентийских церквей — Сан Джованни Вальдарно. В «Рождестве», написанном в конце 1480-х гг., тоже отразились черты искусства Липпи, такие, например, как лучи, окружающие Младенца Христа.
Для церкви Сан Фредиано Селлайо написал два алтарных образа. В «Пьете» заметно влияние Гирландайо; она впервые упоминается в документах за 1483 г. и при жизни автора осталась неоконченной; завершал её написание Арканджело, сын Якопо (появившийся на свет около 1477 г.). Второй образ — «Распятие со св. Лаврентием» — выдаёт глубокое воздействие, которое на творчество Селлайо оказал Боттичелли. Вероятно, это один из последних значительных заказов мастера, и относится он приблизительно к 1490 г. (Спустя три года Селлайо был в этой же церкви похоронен.)
Большинство произведений Селлайо — религиозные картины, на каждой из которых представлен какой-либо один христианский персонаж, чаще всего святые Иероним или Иоанн Креститель. Кроме того, ряд работ художника являет собой украшение так называемых «кассоне» — специальных сундуков, являвшихся символом заключения брачного союза и будущего материального благополучия новой семьи: такие «кассоне» было принято торжественно проносить по улицам в ходе свадебного шествия к дому невесты. Самые известные из работ Селлайо для подобных сундуков — история Амура и Психеи и история Эсфири и Артаксеркса. В 1472 г. Якопо в сотрудничестве с Дзаноби ди Доменико и Бьяджо д’Антонио работал над панелями для сундука, известного как кассоне Нерли.
В целом творчество Селлайо эклектично и несколько подражательно, но при этом в нём всё же чувствуется обаяние личности и мастерства самого автора. Некоторые исследователи полагают, что наиболее самобытен Селлайо не в религиозных, а в мифологических и исторических работах («Триумфы Петрарки», «Орфей и Эвридика», «Брут и Порция»). Техника художника отличается линейностью, а палитра — мягкостью и светлыми тонами.
Не во всех картинах авторство Селлайо можно установить с полной достоверностью. Ряд работ, в разное время приписываемых Селлайо, возможно, принадлежит кисти других последователей Боттичелли, Липпи и Гирландайо, среди которых и его сын Арканджело, и его ассистент ди Джулиано.