Яков Амазаспович Манандян окончил Йенский университет имени Фридриха Шиллера в 1897 году, Санкт-Петербургский университет в 1898 году, Тартуский университет в 1909 году. До 1919 года преподавал в различных школах, семинариях, гимназиях в Грузии, Армении и Азербайджане. В 1925 году стал профессором, в 1939 году академиком Академии наук СССР, в 1943 академиком Академии наук Армянской ССР. С 1920 по 1930 годы работал и преподавал в Ереванском государственном университете.
Основные труды Я. А. Манадяна посвящены истории Армении древнего и средневекового периодов, филологии и культуре.
Награжден орденом Трудового Красного Знамени. Заслуженный деятель науки Армянской ССР (1935).