Ян де Витт был сыном дордрехтского бургомистра, который на протяжении многих лет представлял город на Генеральных штатах республики. Семейство де Виттов разделяло взгляды торговой олигархии, выступавшей за усиление власти администрации штатов в ущерб федеральному правительству, во главе которого стоял Оранский дом.
В годы обучения в Лейденском университете Ян де Витт отличался познаниями в математике и праве. Он даже сочинил один из первых учебников по аналитической геометрии, озаглавленный Elementa curvarum linearum. Прекрасное знание математики впоследствии позволяло ему легко входить в финансово-бюджетные проблемы республики.
В 1645 году Ян со своим братом Корнелисом отправились в путешествие по странам Западной Европы, по возвращении из которого он поселился в Гааге, где работал адвокатом. В 1650 году он фактически унаследовал от отца место дордрехтского пенсионария и отправился представлять интересы города в федеральном правительстве. Дебаты с штатгальтером Вильгельмом II, в ходе которых де Витт и другие региональные пенсионарии отстаивали автономию штатов, закончились их заточением в Лувестейнском замке.
Неожиданная смерть штатгальтера незадолго до рождения наследника (будущего Вильгельма III) развязала оппозиции руки и позволила де Витту перехватить бразды правления республикой. Своей задачей он видел усиление в её составе Голландии и удаление от власти Оранского дома. В 28 лет он был избран великим пенсионарием и трижды переизбирался на этот пост — в 1658, 1663 и 1668 гг.
Когда де Витт пришёл к власти, в разгаре была Первая англо-голландская война, наносившая непоправимый вред экономике республики. Отвергая выдвинутое Кромвелем требование унии Англии и Голландии как чрезмерное, Де Витт ценой признания Навигационного акта добился в 1654 году заключения Вестминстерского мирного договора.
Секретный пункт договора предусматривал отказ голландских провинций от выбора штатгальтера. Оранжисты на федеральном уровне воспротивились этому пункту, который вполне устраивал и требовавших большего самоуправления регионалов, и правительство Кромвеля, подозревавшее оранжистов в сношениях с изгнанными Стюартами.
После подписания мирного договора де Витт занялся налаживанием расстроенных финансов республики и расширением её торгово-колониальной деятельности в Ост-Индии. В 1658 году он поддержал Данию в её действиях против Швеции, а четыре года спустя на выгодных условиях заключил Гаагский мир с союзной англичанам Португалией.
Между тем отношения с Англией были испорчены реставрацией на троне Стюартов, которые требовали назначения Вильгельма Оранского штатгальтером или хотя бы капитаном-генералом. Правительство де Витта всячески противилось этому назначению, и в 1665 году разгорелась Вторая англо-голландская война. Благодаря его дипломатическим усилиям мир в Бреде (1667) окончил войну на условиях сохранения статус кво, что позволило де Витту в том же году объявить Голландию республикой «на веки вечные».
В январе 1668 года дипломатия де Витта добилась нового крупного успеха. Когда Людовик XIV предпринял попытку оккупировать Испанские Нидерланды (Деволюционная война), де Витт договорился с англичанами и шведами о создании тройственного союза морских держав. Ценой этой победы был гнев Людовика XIV, который винил в своих неудачах голландцев и попрекал их неблагодарностью за французскую поддержку в годы Нидерландской революции.
В 1672 году Людовик XIV неожиданно вторгся в пределы Объединённых провинций. Началась т. н. Голландская война с Францией. Народ требовал передачи всех властных полномочий Вильгельму Оранскому, виня в оккупации правительство де Витта. Его брат Корнелис был обвинён в заговоре против принца и в июле взят под стражу. Под давлением оранжистов Яну 4 августа пришлось оставить пост великого пенсионария.
В настоящее время в некоторых городах страны Яну де Витту поставлены памятники.