Окончил Симферопольскую гимназию (1882, с золотой медалью), историко-филологический факультет Санкт-Петербургского университета (1886), был оставлен при университете для подготовки к профессорскому званию. Ещё будучи студентом, составил обозрение «Скифских древностей», напечатанное в «Записках Отделения русской и славянской археологии» (1887).
Магистр русской истории (1890; тема диссертации: «Организация прямого обложения в Московском государстве со времен смуты до эпохи преобразований»). Почётный доктор права Кембриджского университета (1916).
По словам профессора И. М. Гревса, Лаппо-Данилевский с ранней юности сильно и глубоко был проникнут
С 1890 — приват-доцент Санкт-Петербургского университета,; с 1918 — сверхштатный профессор Петроградского университета. Читал курсы по русской истории и историографии. Вёл семинары по дипломатике частных актов, теоретическим проблемам исторического источниковедения, философским проблемам общественных наук («Основные проблемы обществоведения», «Систематика социальных явлений разных порядков», «Практические занятия по теории эволюции в применении к обществоведению и истории», «Критический разбор главнейших учений о случайности», «Критический разбор главнейших учений, касающихся проблем чужого я» и др.). С 1906 вёл обязательный курс «Методология истории». Видный представитель петербургской школы русских историков.
В 1891—1905 — экстраординарный профессор Петербургского историко-филологического института; также работал в Тенишевском училище, вёл специальный курс по истории первобытной культуры человека в частной гимназии Л. С. Таганцевой.
С 1899 — адъюнкт, с 1902 — экстраординарный, с 1905 — ординарный академик Санкт-Петербургской академии наук. Руководил изданием таких капитальных публикаций документов как «Сборник грамот бывшей Коллегии Экономии» и «Памятники Русского законодательства». В 1890—1895 — секретарь, с 1903 — председатель секции русской истории Исторического общества Санкт-Петербургского университета. С 1894 — член Археографической комиссии. Почётный член Витебской учёной архивной комиссии.
Автор трудов по социально-экономической, политической и культурной истории России XV—XVIII веков, методологии истории, источниковедению, истории науки. Кроме магистерской диссертации, его основными работами по отечественной истории являются:
Академик Лаппо-Данилевский занимался разработкой принципов научного гуманитарного исследования, был сторонником рациональности гуманитарного знания, Теоретические взгляды учёного претерпели эволюцию — первоначально он придерживался позитивистской методологии, затем большое влияние на его творчество оказала философия баденской школы неокантианства. В своём труде «Методология истории» предложил следующую её структуру как особой дисциплины: 1) Теория исторического знания (занимающаяся установлением исходных принципов исторического познания). 2) Методы исторического изучения. 2.1) Методология источниковедения. 2.2) Методология исторического построения. В рамках методологии источниковедения «воссоздавал» источник в культурно-историческом контексте соответствующей эпохи. Методология исторического построения, по его мнению, решала задачу целостной реконструкции эпохи, о которой «рассказывает» источник.
С 1915 — член Русского исторического общества, в 1916 стал одним из учредителей и председателем Русского социологического общества. С 1917 — председатель Союза российских архивных деятелей, был сторонником масштабного реформирования архивного дела. Член Международного союза академий, председатель отдела культурных связей Русско-Английского общества. Был председателем исполнительного комитета по организации Международного исторического съезда в Петрограде в 1918, не состоявшегося из-за гражданской войны.
Придерживался либеральных политических взглядов. В 1905, вместе с академиком А. А. Шахматовым составил записку «О свободе печати», принятую общим собранием Академии наук 12 марта 1905. В 1906 был избран членом Государственного совета от Академии наук и университетов, принадлежал к левой группе членов совета, был близок к конституционным демократам. В том же году отказался от этой должности. В 1917 был членом комиссии по выработке избирательного закона в Учредительное собрание.
Крайне тяжело воспринял большевистскую революцию и гражданскую войну. Кончина произошла по нелепому случаю. По пути на лекцию в университет А.С. упал и повредил ногу. С травмой оказался в больнице. После операции умер от заражения крови. По словам И. М. Гревса, «может быть, смерть его, неожиданная и преждевременная, явилась протестом против свершавшегося, разливавшегося кругом зла, мрака, невежества, хаоса, насилия, кровопролития».