Денис Мацуев родился в Иркутске в 1975 году в семье музыкантов (мать — преподаватель игры на фортепиано, отец — композитор, пианист). Родители старались развить в еще маленьком Денисе навыки игры на фортепиано, приучить ребенка к музыке. В 1990 году Денис вместе с семьей переехал в Москву и поступил в Центральную музыкальную школу при Московской государственной консерватории. В 1991 году стал лауреатом международного благотворительного общественного фонда «Новые имена», благодаря чему посетил с концертами более 40 стран. В 1993 году он поступил в Московскую государственную консерваторию. Его учителями были такие выдающиеся музыканты, как А. А. Наседкин и С. Л. Доренский. В 1995 году Денис Мацуев становится солистом Московской государственной филармонии.
Широкую известность Мацуеву принесла победа на международном конкурсе П. И. Чайковского в 1998 году, особенно если учесть, что артисту на тот момент было всего лишь 23 года. Его выступление вызвало огромный фурор во всем мире и получило мировой отклик.
За время своей музыкальной деятельности Денис Мацуев успел установить тесные творческие связи с такими дирижёрами, как Юрий Темирканов, Владимир Федосеев, Валерий Гергиев, Юрий Башмет, Михаил Плетнев, Юрий Симонов, Владимир Спиваков, Марис Янсонс, Лорин Маазель, Зубин Мета, Леонард Слаткин, Иван Фишер, Семён Бычков, Джанандреа Нозеда, Пааво Ярви, Мюнг-Вун Чунг, Курт Мазур, Юкка-Пекка Сарасте и многими другими.
Мацуев выступал с оркестрами США (Нью-Йоркский филармонический, симфонические оркестры Чикаго, Питтсбурга, Цинциннати), Германии (оркестры Берлинской филармонии, Баварского радио, Лейпцигский «Gewandhaus», Западногерманского радио), Франции (Национальный оркестр, Оркестр де Пари, Филармонический оркестр Французского радио, Оркестр Капитолия Тулузы), Великобритании (оркестр ВВС, Лондонский симфонический, Лондонский филармонический оркестры, Королевский Шотландский Национальный оркестр и оркестр «Филармония»), а также оркестр театра La Scala, Венский Симфонический, Роттердамский филармонический, Будапештский фестивальный и фестивальный оркестр Вербье, Maggio Musicale и Европейский камерный оркестры.
При всей мощи этих мировых оркестров, Мацуев не забывает о России. Более того, сотрудничество с российскими коллективами он ставит превыше всего.
Ради поддержания и развития всех сфер сценического искусства, Денис активно руководит проектами и проводит фестивали. Одним из таких фестивалей является «Звезды на Байкале», который проводится с 2004 года. Также Мацуев выступает в роли художественного руководителя фестиваля «Crescendo», проводимого с 2009 года.
В 2010 году Денис Мацуев, по приглашению французских коллег, принял участие в организации фестиваля искусств города Анси. Главной задачей этого фестиваля стало сближение российской и французской музыкальных культур.
Денис Мацуев сотрудничает с Межрегиональным благотворительным фондом «Новые имена». Сам Мацуев является президентом этого фонда. Главной его задачей считается дальнейшее образование талантливых детей и художественное воспитание молодежи во всех регионах Российской Федерации. Помимо этого Мацуев является Арт-Директором фонда им. С. В. Рахманинова. В феврале 2006 г. пианист вошёл в состав Совета по культуре и искусству при Президенте Российской Федерации.