С началом Второй мировой войны был призван в армию. Воевал в морской пехоте на Тихом океане, участвовал в сражениях за Гуадалканал и Окинаву, войну закончил в звании подполковника.
После войны в 1946 году приходит работать в банк Merrill Lynch, к 1971 году достиг должностей председателя правления и исполнительного директора и оставался на этих постах до 1980 года.
С избранием в 1981 году Рональда Рейгана 40-м президентом США перешёл на работу министром финансов, сменив на этом посту Уильяма Миллера. В 1985 году становится руководителем аппарата Белого Дома. Ушёл в отставку в 1987 году в связи с причастностью к делу Иран-контрас. На посту его сменил Джеймс Бейкер
Супруга — Энн Бьюкенен. У них было четверо детей и девять внуков. Скончался Дональд Риган на 84-м году жизни в больнице города Уильямсбург, штат Виргиния от сердечной недостаточности.
Известен как один из активных проводников «Рейганомики», направленную на стимулированние экономики за счет снижения налогов.