Побочный сын адвоката Фачио (Facio) Кардано; отец узаконил его незадолго до своей смерти (1524 год), женившись на его матери. С юности Джероламо обуревала жажда славы. На склоне лет он писал в своей автобиографии:
Учился в университетах Павии и Падуи. Занимался сначала исключительно медициной (получил диплом доктора в 1525 году), но в 1534 году стал профессором математики в Милане. Позже Кардано преподавал математику в Болонье, хотя доходное врачебное занятие не бросил и завоевал репутацию одного из лучших европейских врачей. Преподавал также медицину в Павии. Подрабатывал также составлением астрологических альманахов и гороскопов.
В 1531 году женился на 15-летней Лючии Бондарени. Жена умерла в 1546 году, оставив на попечении Кардано двух сыновей и дочь. Старший сын Кардано был осуждён за убийство изменницы-жены и казнён (1560), из-за чего Кардано вынужден был переехать в Болонью. Младший сын стал игроком и воровал деньги у отца.
За составление и публикацию гороскопа Иисуса Христа был обвинён в ереси (1570), провёл несколько месяцев в тюрьме и был вынужден уехать в Рим просить у Папы отпущение грехов.
Согласно легенде, Кардано предсказал день своей смерти и, чтобы оправдать своё предсказание, покончил с собой. В действительности он ошибся на 3 года, назначив день своей кончины на декабрь 1573 года.
Кардано внёс значительный вклад в развитие алгебры: его имя носит формула Кардано для нахождения корней кубического неполного уравнения вида x3 + ax + b = 0. Он же первым в Европе стал использовать отрицательные корни уравнений. В действительности Кардано не открывал этот алгоритм и даже не пытался приписать его себе. В своём трактате «Великое искусство» («Ars magna») он признаётся, что узнал формулу от Никколо Тартальи, пообещав сохранить его в тайне, однако обещание не сдержал и спустя 6 лет (1545) опубликовал упомянутый трактат. Из него учёный мир впервые узнал о деталях замечательного открытия. Кардано также включил в свою книгу ещё одно открытие, сделанное его учеником Лодовико (Луиджи) Феррари: общее решение уравнения четвёртой степени. Кардано также обнаружил, что кубическое уравнение может иметь три вещественных корня (этот факт остался незамеченным даже в трудах Омара Хайяма), причём сумма этих корней всегда равна коэффициенту при с противоположным знаком (одна из формул Виета).
Прикладное значение формул Кардано было не слишком велико, так как к этому моменту математики уже разработали численные методы для вычисления корней уравнений любой степени с хорошей точностью; один из таких расчётных алгоритмов («метод двойного ложного положения») разработал и подробно изложил в «Великом искусстве» сам Кардано. Однако открытие нового теоретического метода, неизвестного ни грекам, ни арабам, воодушевило математиков Европы. Оно также стало основой для введения одного из важнейших математических объектов — комплексных чисел. Продолжателем исследований итальянской школы алгебраистов стал Рафаэль Бомбелли.
В историю криптографии Кардано вошёл как изобретатель несложного шифровального устройства, получившего название «решётка Кардано» (квадрат с вырезанными клетками). Опубликована также (посмертно) его «Книга об игре в кости» — исследование по математической теории азартных игр. Это один из первых серьёзных трудов по комбинаторике и теории вероятностей; в нём, однако, Кардано допустил немало ошибок. Разработал метод обучения слепых, сходный с брайлевским.
Кардано также занимался механикой: считается изобретателем карданного вала (известного, впрочем, ещё Леонардо да Винчи). В его трудах подробно описано множество механизмов, в том числе его собственные изобретения — например, масляную лампу с автоматической подачей масла и кодовый замок.
В области медицины Кардано оставил первое детальное описание тифа, нереализованный проект переливания крови и предположение о том, что причинами инфекционных болезней являются живые существа, невидимые глазом из-за малых размеров.
Философские воззрения Кардано носят мистико-пантеистический характер; изложение запутанно и иногда крайне поверхностно; отдельные взгляды, часто глубокомысленные, не связаны между собой ясной и последовательной мыслью. Идеи Кардано осуждали Скалигер и Кампанелла.
Полное собрание сочинений Кардано (Opera omnia) содержит 10 томов, напечатанных мелким шрифтом. Вот список некоторых его сочинений:
Несмотря на многочисленность сочинений Кардано (более 130 работ), в науке сохранилась лишь формула его имени, которую открыл не он. В технике названные в его честь карданов подвес и карданный вал также были известны задолго до Кардано.