Отец Льюиса, успешный архитектор, был родом из глубоко религиозной валлийской семьи фермеров-методистов. Взгляды молодого Джона противоречили взглядам его отца, и в результате возникших споров отец лишил его наследства.
Обучался богословию, получил степень бакалавра. Сменил вероисповедание, перейдя из церкви методистов в конгрегационную церковь. Обучался богословию в Кембридже и в 1916 г. был назначен в пресвитерианский приход в г. Грейвсенд, графство Кент; в 1924 перешёл на должность в церковь в г. Бирмингем. Получил степень доктора философии в Бирмингемском университете, защитив диссертацию по творчеству Маркса, и в результате сам стал марксистом.
К 1929 его взгляды вновь вступили в противоречие с его конфессией, в связи с чем он переехал в Ипсвич на кафедру проповедника-унитария. Здесь его левацкие проповеди привлекли молодёжь, но оттолкнули более пожилых и более консервативных прихожан. Их жалобы привели к собранию, где большинство голосов высказалось против его отстранения от кафедры.
С 1916 г. участвовал в антивоенном движении, сотрудничал с местным Советом профсоюзов, участвовал в манифестациях безработных. С симпатией отнёсся к большевистской революции, что подтолкнуло его изучить русский язык. Также участвовал в скаутском движении, был наставником группы скаутов. По скаутским делам нередко путешествовал в Швейцарию.
Безуспешно принимал участие в парламентских выборах 1935 г. как кандидат лейбористской партии от округа Грейт-Ярмут (Great Yarmouth).
В 1936 принял активное участие в деятельность чрезвычайно популярного в то время «Клуба левой книги» (Left Book Club), основанного публицистом Виктором Голланцом. В связи с этим Льюис отказался от кафедры проповедника и занялся созданием национальной сети дискуссионных групп клуба, которая в результате превратилась в подобие политической партии людей, разочарованной традиционными левыми партиями (лейбористов и коммунистов).
Во время 2-й мировой войны был лектором британской армии, работал в Корпусе Армейского образования (Army Education Corps) и Бюро армии по текущим проблемам (Army Bureau of Current Affairs). Считался специалистом по СССР.
В 1946—1953 был редактором марксистского журнала The Modern Quarterly. Нередко полемизировал с известными философами своего времени; одним из известных его оппонентов был Луи Альтюссер. В книге «Наука, вера и скептицизм» высказывал взгляды, близкие к позитивизму.
В 1950—1960 гг. в СССР был издан ряд его книг в русском переводе (одной из переводчиц была дочь Сталина С. Аллилуева).