Профессор Йельского Университета с 1993 года. Его наиболее известная работа «В поисках современного Китая» (The Search for Modern China) является одним из стандартных учебников при изучении последних нескольких столетий в истории Китая. Кроме того, он написал около десятка книг о Китае, занимается также критикой и эссеистикой. Основная область научных интересов Джонатана Спенса — современный Китай, особенно его взаимоотношения с Западом. Спенс часто использует биографии для исследования более широкой культурной истории Китая. Другая важная тема — это попытки Запада и китайских деятелей реформировать Китай по западному образцу, и почему эти попытки провалились.