Учился в католическом колледже, затем в лицее Генриха IV. В 1907 году окончил отделение словесности Сорбонны. После защиты диссертации в 1913 году преподавал в университете Лилля. В начале Первой мировой войны был призван в армию, в 1916 году попал в германский плен, где читал лекции по философии военнопленным. После окончания войны вернулся в Лилль, в 1919 году назначен профессором Страсбургского университета. В 1926—32 преподавал в Сорбонне, где с 1926 году возглавлял кафедру средневековой философии. Читал лекции в США вплоть до 1971 года. В 1929 году основал и возглавил Папский институт средневековых исследований (англ. (PIMS)) в Торонто (Канада). В 1947 году был избран членом Французской Академии. Активно выражал свою политическую позицию (близкую к голлизму) на страницах газеты Монд. В 1947—48 сенатор Французской Республики (фр. ). Написал более 60 книг и 600 статей, причём более 100 из них — после 74 лет.
При работе над диссертацией «Свобода у Декарта и богословие» в 1913 году Жильсон открыл для себя философию Фомы Аквинского и пришёл к выводу, что картезианская мысль гораздо сильнее зависит от своих схоластических истоков (схоластика), чем это думал Декарт. Жильсону принадлежит открытие оригинальности философии бытия у Фомы Аквинского по сравнению со всей предшествующей философией, включая аристотелевскую. Согласно Жильсону, эта оригинальность состоит в различении сущности и существования и в признании онтологического (онтология) примата существования, которое относится к сущности, как акт к потенции. В то время как Платон и Аристотель, а также многие философы Нового времени (например, Гегель) рассматривают лишь сущности, а представители современного экзистенциализма сосредотачиваются на существовании, оставляя без внимания сущность, подход Фомы Аквинского предоставляет возможность осмыслить и сущность, и существование, и их несводимость друг к другу. По мнению Жильсона, эта оригинальности была незамечена даже томистами Нового времени. Сам Жильсон впервые заявил об этом лишь в 4 издании своей книги «Le thomisme» («Томизм»), вышедшей в 1941 году. Жильсон учил, что любое понятие касается лишь сущности, поэтому не может существовать понятия бытия: бытие познаётся, когда мы переходим от понятия какой-либо вещи к суждению о существовании этой вещи. Поэтому не существует непосредственного познания бытия. В этом Жильсон расходился с Маритеном, который считал, что бытие мы познаем с помощью особой интеллектуальной интуиции. Жильсон полемизировал с так называемым критическим реализмом, который разрабатывали томисты из Лувенского католического университета, которые пытались обосновать томистскую метафизику, исходя из гносеологического анализа. С точки зрения Жильсона, не гносеология должна обосновывать метафизику, а наоборот, так как попытки гносеологического обоснования метафизики не могут выйти за пределы понятия, то есть сущности, к реальному существованию. По мнению Жильсона, содержание христианской философии, в отличие от богословия, — не revelata (истины, постижение которых невозможно без Откровения), а revelabilia (истины, которые, будучи основаны на естественном разуме, исторически были углублены и сохранены благодаря Откровению). Согласно Жильсону, такими истинами христианской философии являются, например, существование Бога, свобода божественного и человеческого действия.
Этьен Жильсон упоминается в романе «Имя розы» Умберто Эко.