Кларк закончил Гарвардский университет в 1867 году, в период с 1874 года по 1883 год преподавал в университета Цинциннати. С 1883 года по 1924 год он был главным химиком Геологической службы США.
Основные труды посвящены определению состава различных неорганических природных образований и земной коры в целом. Кларк первым рассчитал средний состав земной коры.
Средние концентрации элементов названы по его имени кларками, однако этот термин сейчас используется всё реже.
В честь Кларка назван также урансодержащий минерал кларкеит.