Писарро родился в городе Трухильо в Эстремадуре. Точная дата его рождения неизвестна, в качестве вариантов называют 1471, 1475, 1476 и 1478 годы. Традиционно днем рождения конкистадора считается 16 марта.
Сведений о ранних годах жизни также немного. Писарро не знал грамоты, из чего можно сделать вывод, что его воспитанием и обучением никто особенно не занимался, поскольку юность свою он провёл среди крестьян. Имел прозвище «El Ropero» — «сын кастелянши», поскольку его мать имела прозвище «la Ropera» — «Кастелянша».
Дедом и бабкой Франсиско были дон Эрнандо Алонсо Писарро и Исабель Родригес Агилар, у которых был сын Гонсало Писарро Родригес де Агилар (отец Франсиско) и ряд других. Гонсалес Писарро, имевший прозвища «Длинный», «Косой», «Римлянин», был капитаном терций в Италии. Отец никогда не признавал Франсиско своим сыном, даже незаконнорожденным. После рождения Франсиско его отец женился на своей кузине Франсиске де Варгас, от которой имел много детей. После смерти Франсиски, он имел «многочисленнейших внебрачных детей» от служанок Марии Алонсо (Mar?a Alonso) и Марии Бьедма (Mar?a Biedma). Отец умер в 1522 году, во время войны в Наварре. В своём завещании, составленном в Памплоне 14 сентября 1522 года он признал всех своих детей, как законных, так и внебрачных; всех, кроме одного — будущего маркиза дона Франсиско Писарро, не упомянув его в документе.
Мать Франсиска Гонсалес и Матеос после смерти своего отца Хуана Матеоса поступила, как сирота, служанкой в монастырь Фрейлас-де-ла-Пуэрта-де-Кориа (el Monasterio de las Freilas de la Puerta de Coria), там она была совращена Гонсало Писарро, и от него забеременела, из-за чего её выгнали из монастыря и она вынуждена была жить в доме своей матери, и позже выйти замуж второй раз за Хуана Каско. В его доме и был рождён Франсиско Писарро.
Юношей Франсиско отправился солдатом в Италию, где сражался в рядах гран-капитана Гонсало Фернандеса де Кордоба-и-Агилар (Gonzalo Fern?ndez de C?rdoba y Aguilar, el Gran Capit?n). Уволенный из войска, он вернулся в Эстрамадуру, чтобы сразу же завербоваться в свиту, отправлявшуюся в Индии его земляком монахом Николасом де Овандо (Nicol?s de Ovando).
В 1502 году, когда в Испании много говорилось о существовании в Новом Свете сказочно богатых областей, Писарро под начальством Алонсо де Охеды отплыл в Южную Америку. «Губернатор Охеда основал поселение христиан в месте, называемом Ураба, где поставил своим капитаном и представителем Франсиско Писарро, ставшего потом губернатором и маркизом. В этом городе или городке Ураба многое испытал капитан Франсиско Писарро с индейцами Ураба, и голод, и болезни».
Согласно докладу Хуана де Самано, секретаря Карла V, впервые название Перу упоминается в 1525 году в связи с завершением первой Южной экспедиции Франсиско Писарро и Диего де Альмагро. Экспедиция вышла из Панамы 14 ноября 1524 года, но вынуждена была вернуться в 1525 году.
Вновь Писарро отплыл в 1526 году вместе с Альмагро и Бартоломе Руисом, посетив Тумбес, потом вернулся в Панаму. Правитель инков Атауальпа лично познакомился с европейцами в 1527 году, когда к нему привели двух людей Писарро — Родриго Санчеса и Хуана Мартина, высаженных возле Тумбеса для разведки территории. Их приказано было доставить в Кито в течение 4 дней, после чего их принесли в жертву Богу Тикси Виракоча Пачакамаку в долине Ломас. Возможно, факт принесения в жертву данному богу стал причиной наименования испанцев — «виракоча».
В 1528 году он вернулся в Испанию и летом 1529 года встретился и беседовал в Толедо с Эрнаном Кортесом.
В начале 1531 года Писарро отправился в свою третью экспедицию по завоеванию империи Инков. 8 марта 1533 года, чтобы продолжить свои кампании в провинциях Перу, он получил от Королей Испании «Требование (Requerimiento)», документ испанского средневекового права, официально разрешавший завоевание новых провинций.
После пленения вождя Инков Атауальпы испанцам за его освобождение был предложен знаменитый «Выкуп Атауальпы», состоявший из золота и серебра (переплавленных затем в слитки). Сокровища заполнили комнату до отметки на высоте поднятой руки. Согласно докладу нотариуса Педро Санчо, Губернатор Франсиско Писарро со своей прислугой и переводчиками получил при его разделе 18 июня 1533 года такое количество: золота — 57 220 песо, серебра — 2350 марок.
Как свидетельствовал 15 марта 1573 года солдат Уаскара Себастьян Яковилька, он «видел, что после смерти Атабалипы дон маркиз Франсиско Писарро также убил и приказал убить большое количество индейцев, полководцев и родственников самого Инки и более 20 тысяч индейцев, находившихся с тем Атабылипой для ведения войны с его братом Васкаром».
Конкистадор Франсиско де Чавес в письме от 5 августа 1533 года утверждал, что Франсиско Писарро осуществил пленение Атауальпы, споив сначала его и его полководцев вином, отравленным моносульфидом мышьяка (реальгаром), что упростило задачу захвата в плен правителя, а самим испанцам не было оказано существенное сопротивление.
Король своей грамотой Торговому Дому Севильи от 21 января 1534 года приказал отдать на чеканку монет 100 000 кастельяно золота и 5000 марок серебра (в виде сосудов, блюд и других предметов), привезённых Эрнандо Писарро в Испанию, «кроме вещей удивительных и малого веса». Грамотой от 26 января король изменил свой намерение переплавить всё в монету до его дальнейших указаний.
В результате своего завоевания он захватил столицу инков — Куско, а в 1535 году основал Лиму.
В 1540 году в городе Кали Франсиско Писарро оказывает пышный и дружественный приём капитану Хорхе Робледо, завоевателю колумбийских провинций Ансерма и Кимбайя.
В 1538 году между Писарро и его сподвижником Альмагро возник конфликт по поводу распределения полномочий. Писарро одержал верх над соперником в битве при Салинасе, после чего казнил Альмагро. Однако затем группа недовольных во главе с сыном казненного Альмагро организовала против Писарро заговор, в результате которого он был убит 26 июня 1541 года.
Воскресным утром Писарро принимал в своем дворце гостей, когда в дом ворвалось 20 человек с мечами, копьями, кинжалами и мушкетами. Гости разбежались, некоторые выпрыгивали прямо из окон. Писарро защищался в спальне мечом и кинжалом. Он дрался отчаянно, зарубил одного из нападавших, но силы были неравны, и вскоре он упал замертво от множества нанесенных ран.
Вместе с Франсиско Писарро завоевание Южной Америки осуществляли его родные братья:
В Индии с Франсиско отправились и другие родственники по отцовской линии:
и двоюродный брат:
Существовал ещё один родственник Писарро, внук дочери Франсиско Писарро, историк Писарро и Орельяна, Фернандо де, написавший в 1639 году книгу Varones illustres del Nuevo Mundo (Мадрид, 1639), об экспедиции на реку Амазонка и о жизни Писарро, его братьев и об Альмагро.
Франсиско Писарро имел любовную связь с ньюстой — принцессой — Инес Вайлас (в 1537 году отданной замуж за Франсиско де Ампуэро, являвшегося пажом конкистадора), от которой появились на свет два законнорождённых ребёнка:
Также Франсиско Писарро взял в жены принцессу Кусиримай Окльо, после крещения получившую имя Анхелина Юпанки; она была Пививарми (Pivihuarmi), то есть главной женой правителя Атавальпы. Она принадлежала к роду Капак Айлью в Верхнем Куско. После его смерти 23 июля 1533 года Франсиско Писарро взял её себе в жены предположительно тринадцатилетней девушкой. От неё у него было два ребенка:
Франсиско Писарро обнаружил в Тавантинсуйу подсолнечник. Местные жители почитали подсолнечник как символ солнечного божества — Инти (другое название — Пунчао). Золотые статуи этого цветка, также как и семена, были доставлены в Европу.