По этнической принадлежности — нзима. Родился в семье ремесленника-ювелира. Окончил католическую миссионерскую школу в Хаф-Асини и педагогический Ачимота-колледж в Ахре (1930).
Работал учителем в католических школах, преподавателем в римско-католической семинарии. Предполагал стать членом ордена иезуитов, но затем отказался от этого в пользу продолжения учёбы.
В 1935—1945 — в США. Окончил университет Линкольна со степенями бакалавра экономики, социологии и богословия (1939). Остался в университете на должности ассистента по философии, одновременно окончил при нём Богословскую семинарию (1942).
В Пенсильванском университете, защитив диссертацию, получил степень магистра педагогике и философии. Принимал участие в создании Института африканских языков и культуры при Пенсильванском университете.
Став членом студенческого братства «Фи-Бета-Сигма», участвовал в Движении отца Дивайна, который проповедовал идеи негритянского религиозного возрождения. Организатор Ассоциации студентов-африканцев США и Канады.
В 1945—1947 — в Великобритании. Изучал философию право и в Лондонском университете и Лондонской школе экономики и политических наук. Не завершил докторскую диссертацию по этнофилософии, так как увлёкся логическим позитивизмом.
Включился в политическую деятельность: активно участвовал в организации и работе 5-го Панафриканского конгресса в Манчестере (1945), автор принятой на нём декларации о политической свободе и экономическом прогрессе.
В 1947 году вернулся в Золотой Берег — тогда был создан Объединенный конвент Золотого Берега (ОКЗБ), и он занял пост генерального секретаря. Однако в 1948 году произошёл разрыв Нкрумы с ОКЗБ. В 1949 году он основал Народную партию конвента (НПК), провозгласившую курс на независимость и «социалистическое строительство».
В 1948 и 1950 годах арестовывался за организацию забастовок и демонстраций, в 1950—1951 — в тюрьме.
В 1951 году состоялись первые выборы в Законодательное собрание, которые принесли победу НПК. В результате Нкрума был освобождён из тюрьмы и назначен руководителем департамента правительственных дел, в 1952 году — премьер-министром.
6 марта 1957 года, после провозглашения независимости Ганы (так стал называться Золотой Берег) в составе Содружества, Нкрума стал премьер-министром. 1 июля 1960 года Гана стала республикой, а Нкрума стал её президентом (должность премьер-министра была упразднена). В 1957—1958 и 1962—1963 он также занимал пост министра иностранных дел.
С 1961 года он — генеральный секретарь и пожизненный председатель НПК. В 1964 году была введена однопартийная система, а Нкрума — провозглашён пожизненным президентом Ганы.
Были провозглашёны социалистическая ориентация, курс на модернизацию экономики путём развития преимущественно государственного сектора. Нкрума, будучи лидером панафриканизма, предоставлял помощь национальным движениям других африканских стран.
Ошибки в экономической политике и снижение мировых цен на какао-бобы (которые были основной экспортной культурой Ганы) привели страну к финансово-экономическому кризису.
24 февраля 1966 года, во время визита Нкрумы в Пекин, в результате военного переворота он был смещён. Лозунгом переворота было: «Против авторитарного режима — за демократическое правление». На деле же свержение Нкрумы повлекло за собой череду военных переворотов и новых диктаторских режимов. Несомненным результатом переворота стал отказ от социалистической ориентации Ганы.
После переворота Нкрума больше уже никогда не возвращался в Гану. Он попросил политического убежища в Гвинее, где и остался по приглашению её пожизненного президента Ахмеда Секу Туре; был провозглашён вице-президентом.
Жил в Конакри. В августе 1971 года вылетел на лечение в Бухарест, где умер от рака кожи 27 апреля 1972 года. Похоронен в родной деревне; позже останки были перенесены в столицу страны Аккру, где ему был воздвигнут памятник и разбит мемориальный парк.
Нкрума называл себя одновременно христианином и социалистом-марксистом; при этом он переосмысливал и христианство, и марксизм, и социализм для целей и задач национально-освободительного движения.
Идеолог панафриканизма. Сторонник идей африканского единства и «особого пути» Африки, он был противником негритюда, в котором не принимал «негритянский национализм», считая необходимым заменить его «африканским национализмом».
Свою систему взглядов называл коншиенсизм (англ. consciencism, «философия сознательности» — производное от англ. conscience — совесть, сознание, сознательность), истоками которого считал рационалистическую версию европейской философии и «научный социализм» К. Маркса.
Из современных Нкрума интеллектуалов наиболее значительное влияние на него оказали Маркус Гарви, У. Э. Б. Дюбуа и Джордж Падмор (который в 1957—1959 был у него советником).