Сын успешного фабриканта, производившего леденцы. Мать (Харт — ее девичья фамилия) была набожной сторонницей «Христианской науки» Мэри Бейкер Эдди. Родители постоянно ссорились, в 1916 они развелись. Крейн не окончил школу. В 1917—1924 жил между Кливлендом и Нью-Йорком, подрабатывая в разных местах, в том числе — на фабрике отца.
Крейн страдал от депрессий, связанных с собственными неудачами (на фоне отцовских успехов), а также в связи с тем со своими гомосексуальными наклонностями, а позднее (во второй половине 1920-х) ещё и с пристрастием к алкоголю.
В 1929 году покончил с собой (застрелился вместе с подругой) друг Харта Крейна, поэт Гарри Кросби, укреплявший его в поэтических замыслах. В 1931 скончался отец Крейна. По гранту Фонда Гуггенхайма Харт Крейн отправился в 1931—1932 в Мексику, задумав «ацтекскую эпическую поэму» (остались лишь некоторые наброски). Возвращаясь из Мексики, поэт бросился с палубы судна в воды Мексиканского залива, — большинство[кто?] сходится на том, что это было самоубийством. Тело так и не нашли.
Был связан с поэтикой К. Марло, английских поэтов-кавалеров (Р. Геррика и др.), тяготел к архаической лексике и усложненному синтаксису (И. Бродский в «Диалогах с Соломоном Волковым» сопоставлял манеру Крейна с цветаевской). Испытал глубокое воздействие ранней лирики Элиота, уловив в ней близкую ноту разочарования и отчаяния. Вместе с тем, элиотовская ирония, дистанцирование от современности были Крейну чужды, он искал озарения, думал о новом эпосе, «мистическом синтезе Америки». Приближением к нему должна была стать поэма «Мост» (1930, имеется в виду Бруклинский мост), над которой он долго работал.
Книга вышла в иллюстрированном издании с фотографиями Уокера Эванса, но из-за внутренней противоречивости, была встречена критикой прохладнее, чем ожидал автор. Его стремление к эпосу было сочтено запоздалым и не получило поддержки.
Крейн повлиял на раннюю поэзию Р. Лоуэлла, его высоко ценил Т. Уильямс. В характерной общественной и культурной атмосфере конца 1960-х, а затем на протяжении 1970—1980-х годов начался новый подъём интереса к поэту со стороны и публики, и критики, пересмотр прежних оценок его жизни и творчества. Значительную роль в этом сыграла монография известного критика, Йельского профессора Ричарда Льюиса (1967), а затем — книга знаменитого Харольда Блума (1986).