О ранних годах жизни Изака известно мало. Вероятно, он родился во Фландрии, начал писать музыку с середины 1470 гг. Первое упоминание о нём в документах относится к 1484 г., когда он стал придворным композитором в Инсбруке.
В следующем году он поступил на службу к Лоренцо Медичи во Флоренции, где исполнял обязанности органиста, руководителя хора и учителя музыки. Во Флоренции Изак был певчим и композитором в церквях Санта-Мария-дель-Фьоре, Сантиссима Аннунциата, в Баптистерии св. Иоанна Крестителя. Сохранились записи о выплатах за службы в Санта-Мария-дель-Фьоре с июля 1495 г. После 1 октября 1486 г. Изак служил в церкви Сантиссима Аннунциата. С 1 октября 1491 г. по 30 апреля 1492 г. его коллегами были А. Агрикола, Йоханнес Гизлен (Гизелин).
Лоренцо Великолепный был очень доволен Изаком и оказывал ему покровительство. Он даже помог Изаку жениться на Бартоломее Белло (родилась 16 мая 1464 г.), дочери мясника Пьеро Белло, который держал лавку недалеко от дворца Медичи. В связи со ссорой между Изаком и Лоренцо Джанберти из-за денежного долга в феврале 1489 г. сообщается, что Изак жил в квартале Сан-Лоренцо, где находился и дворец Медичи.
На текст духовной драмы Медичи «Св. Иоанн и св. Павел» Изак написал музыку (1488).
8 апреля 1492 г. Лоренцо Великолепный умирает. Наследник Лоренцо Пьеро в ожидании коронации Папы Римского Александра VI со своим двором отправляется в Рим, а Изак получает по случаю поездки деньги на одежду. Уже в конце октября 1492 г. Изак снова был во Флоренции.
Вследствие разрушения экономики Флоренции и прихода к власти Савонаролы в апреле 1493 г. хор был распущен. Изак поступает на частную службу к Пьеро де Медичи. В ноябре 1494 г. Медичи были изгнаны из Флоренции, и Изак потерял своего покровителя.
С 1497 г. Изак — придворный композитор императора Максимилиана I, которого он сопровождал в поездках по Италии.
Изак много путешествовал по Германии, имел большое влияние на немецких композиторов, стал основоположником первой профессиональной немецкой многоголосной композиторской школы (учеником Изака был крупнейший немецкий полифонист Людвиг Зенфль).
В 1502 г. Изак вернулся в Италию, жил сначала во Флоренции, а позже в Ферраре, где он и Жоскен Депре претендовали на одну и ту же должность. В известном письме, адресованном семье д’Эсте, в котором сравниваются эти два композитора, говорится: «У Изака характер лучше, чем у Жоскена, и хотя верно, что Жоскен лучший композитор, он сочиняет только тогда, когда сам хочет, а не тогда, когда его просят; Изак же будет сочинять, когда Вы пожелаете».
В 1514 г. Изак переехал во Флоренцию и умер там в 1517 г.
Изак писал светские и культовые сочинения, мессы, мотеты, песни (26 немецких, 10 итальянских, 6 латинских). Он был одним из наиболее плодовитых музыкантов своего времени, но его сочинения потерялись в тени творений Жоскена Депре (хотя композитор Антон Веберн написал свою диссертацию об Изаке). Наиболее известное произведение Изака — песня «Инсбрук, я должен тебя покинуть» («Innsbruck, ich muss dich lassen»), воспроизводящая музыкальный язык фольклора. Возможно, однако, что Изак лишь обработал уже существующую мелодию. В эпоху Реформации эта песня с новым текстом (то есть контрафактура) была известна как протестантский хорал «О мир, я должен тебя покинуть» («O Welt, ich muss dich lassen»), который позже использовали Бах и Брамс. Изак написал по меньшей мере 40 месс.
В последние годы жизни Изак работал над «Констанцскими хоралами» («Choralis Constantinus») — первым известным циклом месс на целый год, включающим около ста произведений — но не успел его закончить. Эту серию завершил ученик Изака Людвиг Зенфль, однако она была издана только в 1555 г.
Инсбрук, я должен тебя покинуть