Хэтти Макдэниел родилась 10 июня 1895 года в Уичито, Канзас, в семье бывшего раба и солдата Гражданской войны Генри Макдэниела и Сьюзан Холберт, исполнительницы религиозных песен. Она была самой младшей в семье из тринадцати детей. В 1900 году семейство переехало в Колорадо, где сначала поселилось в городке Форт-Коллинз, а затем в Денвере, где и прошло детство Макдэниел. Интерес к выступлениям у неё появился во время обучения в старшей школе восточного Денвера. Первым её дебютом стали выступления в шоу её отца, вместе с двумя братьями.
В 1916 году умер один из её братьев, Отис, и шоу постепенно прекратило своё существование. После этого она некоторое время гастролировала с ансамблем чернокожих певцов, а в начале 1920-х годах начала выступать со своими песнями на радио Денвера. В 1927—1929 годы она даже записала несколько своих песен, сначала в компании «Okeh Records», а позже и на «Paramount Records» в Чикаго.
После краха фондовой биржи в 1929 году Макдэниел потеряла работу и единственным её заработком стали подработки в клубе «Мадрид» в Милуоки в качестве официантки и уборщицы в туалете. Со временем, несмотря на сомнения владельца, она стала исполнять различные номера на сцене клуба.
В 1931 году Хэтти Макдэниел переехала в Лос-Анджелес, где жили две её сестры, Этта и Орлена, и брат Сэм. Оказавшись в одном из центров американского кинематографа, Макдэниел решила попробовать себя в качестве киноактрисы, но несмотря на все усилия это оказалась не так просто, и первое время жизни в Лос-Анджелесе она работала поваром. Её брат вскоре устроился ведущим на радио и спустя некоторое время помог сестре пробиться в радиоэфир. Хэтти Макдэниел стала ведущей собственного шоу, которое приобрело большую популярность. Но зарплата была настолько низкой, что ей пришлось покинуть радио и устроится горничной. Но Макдэниел продолжала мечтать о кино и в 1932 году ей всё же удалось заполучить эпизодическую роль в фильме «Золотой Запад», с которой и началась её кинокарьера. В начале 1930-х годов она снялась во многих фильмах, играя в основном певиц или исполнительниц в хоре, причём в большинстве из них её имя не значилось в титрах. В 1934 году Хэтти Макдэниел вступила в Гильдию киноактёров США и с этого времени началась более активная её карьера с более значимыми ролями в кино.
Фильм 1934 года «Судья Прист» стал первым, в титрах которого значилось имя Хэтти Макдэниел. В дальнейшем она сыграла довольно крупные роли в таких фильмах, как «Плавучий театр» (1936), «Саратога» (1937), «Чистосердечное признание» (1937) и некоторых других. Хэтти стала довольно востребована в Голливуде и обзавелась дружескими отношениями с такими звёздами, как Джоан Кроуфорд, Бетт Дэвис, Генри Фонда, Рональд Рейган, Оливия де Хэвилленд и Кларк Гейбл. Именно Гейбл помог Макдэниел получить роль Мамушки в фильме «Унесённых ветром», хотя за эту роль боролись почти столько же актрис, как и за роль Скарлетт. Даже Элеонора Рузвельт обращалась к продюсеру фильма Дэвиду Селзнику с просьбой взять на роль Мамушки её собственную горничную Элизабет Макдаффи.
Премьера «Унесённых ветром» была намечена на 15 декабря 1939 года в Атланте в присутствии всех актёров, снявшихся в ленте. Но в день премьеры все чернокожие актёры фильма были вычеркнуты из списка приглашённых, включая и Хэтти. Продюсер картины Дэвид Селезник всё же пытался добиться присутствия Хэтти Макдэниел на показе, но руководство «MGM» не рекомендовало этого из-за тогдашних законов штата Джорджия, согласно которым Хэтти пришлось бы жить в отеле для чёрных и сидеть на показе отдельно от своих коллег. Кларк Гейбл тоже пытался добиться присутствия Макдэниел и грозился бойкотировать премьеру, но актриса сама уговорила его поехать.. Несмотря на трудности, возникшие в Атланте, Макдэниел присутствовала на дебютном показе фильма в Голливуде 28 декабря 1939 года.
Великолепно сыгранная роль Мамушки принесла актрисе большую популярность, и в 1940 году она стала обладательницей премии «Оскар» за «лучшую женскую роль второго плана». Макдэниел стала первой чернокожей актрисой, которая была номинирована на «Оскар» и удостоена его. В последующие годы актриса многократно играла в кино роли горничных и прислуг. Среди фильмов с её участием наиболее знаменитыми стали «В этом наша жизнь» (1942), «Благодари судьбу» (1943) и «С тех пор как вы ушли» (1944).
Хэтти Макдэниел стала прототипом для создания образа чернокожей хозяйки Тома (Мамочка Два Тапочка (англ. Mammy Two Shoes)) в мульсериале «Том и Джерри». Этот персонаж впервые появился в 1940 году в эпизоде «Разбитые надежды».
Во время Второй мировой войны Хэтти Макдэниел была председателем «Негритянского дивизиона голливудского комитета победы» и была организатором концертов для солдат на военных базах.
На большом экране в последний раз она появилась в 1949 году в фильме «Семейный медовый месяц», но после этого в течение последующих лет она продолжала активную работу на радио и телевидении. Её комедийный радиосериал «Бьюла» пользовался большой популярностью у аудитории и она снялась в его телеверсии на канале ABC. Карьера Хэтти Макдэниел завершилась после того, как у неё был диагностирован рак груди.
В самом начале своей карьеры, в 1922 году, Макдэниел вышла замуж за Джорджа Лэндфорда, который умер вскоре после их свадьбы. В том же году не стало и её отца, Генри Макдэниела. Во второй раз она вышла замуж в 1938 году — за Ховарда Хикмена. В том же году они развелись.
В 1941 году Хэтти Макдэниел стала супругой продавца недвижимости Джеймса Ллойда Кроуфорда, а спустя год приобрела большой двухэтажный особняк в Пасадине, Калифорния. После её успеха в «Унесённых ветром» актриса стала частым гостем на многих голливудских вечеринках, чему также порой способствовал Кларк Гейбл. В 1945 году Макдэниел сообщила в прессе о своей беременности. Она начала покупать вещи для младенца и оборудовать детскую комнату. Её планы были разрушены после сообщения доктора о ложной беременности. У Макдэниел началась депрессия, и в том же году она развелась с мужем. Она заявила, что причиной для развода послужила ревность мужа к её карьере и частые угрозы убить её.
Её последним мужем стал декоратор Ларри Уильямс, за которого она вышла летом 1949 года. Но вновь супружеская жизнь не состоялась, и через год они расстались. На разводе Макдэниел расплакалась и сказала, что муж пытался рассорить её с коллегами по радиопрограмме и всячески мешал ей работать.
В 1952 году у Хэтти Макдэниел диагностировали рак молочной железы. Её не стало 26 октября 1952 года в больнице при Доме киноактёров в Вудленд-Хиллз, пригороде Лос-Анджелеса, в возрасте 57 лет. В своём завещании она написала, что хотела бы быть похороненной в белом гробу под белым покрывалом, с красными розами на подушке, на кладбище на бульваре Санта-Моника, где покоятся такие звёзды кино, как Рудольфо Валентино, Дуглас Фэрбенкс и многие другие. Но поскольку Макдэниел была чернокожей, владелец кладбища Джулс Рот не согласился на это, и актриса была погребена на кладбище Роуздэйл, где и покоится до сих пор.
В 1999 году новый владелец Голливудского кладбища Тайлер Кэссети предложил родственникам Макдэниел перезахоронить её на его кладбище, но те, сославшись на большой срок, прошедший с момента похорон, отказались. Тогда на кладбище «Hollywood Forever» был построен большой кенотаф в честь актрисы.
Статуэтка «Оскара» Хэтти Макдэниел хранилась после её смерти в Университете Ховард в Вашингтоне, но во время городских беспорядков в конце 1960-х годов таинственным образом пропала и по сей день не найдена.
Хэтти Макдэниел имеет две звезды на Голливудской аллее славы: за свои радиоисполнения на Голливудском бульваре и за вклад в кино на Вайн-стрит. В 1975 году она посмертно была добавлена в Зал славы чернокожих деятелей кино.
29 января 2006 года была выпущена почтовая марка с изображеним Хэтти Макдэниел. На марке была репродукция фотографии актрисы 1941 года, а её цена составляла 39 центов.