Родился в семье небогатых фермеров, с 1831 года жил в Нью-Йорке, где в 1834 году начал издавать газету New Yorker. С 1838 года также издавал газету партии вигов Jeffersonian, а с 1840 газету Log Cabin, популярность которой способствовала победе кандидата от вигов Уильяма Гаррисона на президентских выборах. В 1841 году газеты Грили были объединены в New York Tribune, редактором которой он оставался до конца своих дней.
Грили отличался радикальными взглядами, поддерживая утопический социализм в духе Шарля Фурье и американского социалиста Альберта Брисбена, отмену рабовладения, аграрные реформы (в том числе закон о гомстедах), освоение Запада (13 июля 1865 года в его редакторской колонке появилась ставшая знаменитой фраза Go West, young man, go West and grow up with the country — Иди на Запад, молодой человек, иди на Запад и расти вместе со своей страной); он был противником крупного капитала, выступая против монополий и передачи земли в собственность владельцев железных дорог, поддерживал повышение тарифов. С 1851 по 1862 год в его газете сотрудничали Карл Маркс и Фридрих Энгельс.
Грили был яркой личностью, известной своим эксцентричным поведением; он всегда носил с собой зонт и даже в самую жаркую погоду надевал пальто, увлекался спиритизмом и френологией.
С 4 декабря 1848 по 3 марта 1849 Грили заседал в Конгрессе.
После того, как в 1854 году возникла Республиканская партия, New York Tribune стала её неофициальным органом (и выполняла эту роль ещё много десятилетий); он по-прежнему отличался радикализмом, утверждая, что в стране существует заговор рабовладельцев, направленный против прогрессивных сил, после начала Гражданской войны призывал правительство как можно скорее официально провозгласить отмену рабства, но в 1863—1864 перешёл на более компромиссные позиции, поддерживая идею мира с Конфедерацией.
После войны Грили в основном находился в радикально-республиканской оппозиции президенту Эндрю Джексону, но его популярность среди радикальных республиканцев упала после того, как в 1867 году он внёс залог для освобождения экс-президента Конфедерации Джефферсона Дэвиса.
В 1868 году Грили поддержал кандидатуру республиканца Улисса Гранта, но вскоре перешёл в число его критиков, окончательно порвал с радикалами и в 1872 году вступил в отколовшуюся от республиканцев Либерально-республиканскую партию. Неожиданно для всех, он был утверждён либеральными республиканцами в качестве кандидата в президенты и, что ещё более удивительно, поддержан Демократической партией, которая не хотела распылять настроенный против Гранта электорат.
Теперь Грили выступал за скорейшее сворачивание Реконструкции и вывод войск из южных штатов. Стало ясно, что он неудачный кандидат; после 1848 ему ни разу не удалось победить на выборах, резкая смена взглядов сделала ему репутацию перебежчика и человека, не заслуживающего доверия; сторонники Гранта изображали его сумасшедшим чудаком. Особенно отличился в высмеивании Грили известный карикатурист Томас Наст.
Несмотря на объединение противников Гранта, Грили удалось получить только 43,8 % голосов, он победил в 6 штатах, что должно было дать ему 66 голосов выборщиков. Незадолго до выборов скончалась жена Грили, отчего он впал в безумие и умер вскоре после выборов (но до голосования выборщиков). 3 выборщика из Джорджии всё же проголосовали за Грили (но их голоса были дисквалифицированы Конгрессом, по другим источникам, их бюллетени остались пустыми), голоса остальных разделились между 4 представителями Демократической и Либерально-республиканской партий. Ещё больше было названо кандидатов в вице-президенты — 8 (несмотря на то, что баллотировавшийся в паре с Грили кандидат в вице-президенты Бенджамин Браун остался жив).