Был участником партизанского движения Тупамарос, был схвачен и провел в военных тюрьмах 14 лет.
В 2005 году Мухика женился на Лусии Тополански, коллеге по Сенату и историческому лидеру Движения Народного участия.
С 2005 по 2008 годы был Министром скотоводства, земледелия и рыболовства Уругвая, затем — сенатором.