Фрескам Ороско характерна динамика, эмоциональность и контрастное сопоставление белого, красного и чёрного цветов. Его росписи были способом высказать протест против угнетения человека человеком.
Родился 23 ноября 1883 года в Сапотлане (мексиканский штат Халиско).
Его родители сначала переехали в Гвадалахару, а потом в Мехико, где Ороско поступил в школу при педагогическом институте. В это же время он начал заниматься в вечерних классах Академии Сан-Карлос.
После окончания школы Ороско поступил в сельскохозяйственное училище в Сан-Хасинто, затем в Национальную подготовительную школу Мехико на отделение математики и архитектуры. В семнадцать лет Ороско покалечил себя, экспериментируя с порохом. Он утратил кисть левой руки и серьёзно повредил глаз.
В 1908 году Ороско вернулся в Академию Сан-Карлос. В 1910-х годах в Академии начались волнения среди студентов. Молодые художники создали группу «Барбнзон» и пробовали придать импрессионизму национально-патриотическую окраску. Так, они перестали пользоваться черным цветом и объясняли это тем, что черный — цвет реакции.
В 1910-1917 годах Ороско был участником Мексиканской революции и одним из основателей «Синдиката революционных живописцев, скульпторов и граверов». О том времени Ороско вспоминал:
В 1916 году открылась персональная выставка Ороско «Этюды женщин», на которой экспонировались не только его работы, посвященные женщинам, но и политические карикатуры, в том числе на президента Каррансу.
В 1917—1919 Ороско жил в США. Одно время, не продав своих работ, работал на фабрике игрушек, раскрашивал куклам лица.
Вернувшись в Мехико, в 1922—1923 годах Ороско исполнил первую внушительную настенную роспись — для большого двора Национальной подготовительной школы, где ранее сам учился. А в 1926 году — огромную (90 кв. м) фреску в Промышленной школе в Орисабе.
В 1926—1927 годах Ороско вновь работает в Национальной подготовительной школе Мехико.
В 1927—1934 годах он снова уезжает в США, где работает в колледжах «художником в резиденции». Суть этого понятия в том, что мастер жил в кампусе школы во время работы над фреской, вовлекая студентов в свою работу.
В высших школах США Ороско создает следующие работы:
Вернувшись в Мехико, в 1934 году Ороско работает над фреской «Катарсис» в Дворце изящных искусств. В 1936 году были созданы фрески в Гвадалахарском университете, в 1937 — в правительственном дворце.
В 1936—1939 годах Ороско выполняет грандиозную работу (около 1200 кв. м росписей) в госпитале «Осписио-Кабаньяс» (включен в Список всемирного наследия ЮНЕСКО) в Гвадалахаре. Двенадцать стенных фресок нефа расположены по принципу противопоставления — «Деспотизм» и «Милосердие», «Диктаторы» и «Демагоги» и т. д. В центре композиции фреска «Человек огня».
В 1940—1949 годах Ороско выполнил росписи библиотеки «Габино Ортис», сделал фреску «Пикирующий бомбардировщик», которая находится в Нью-Йоркском музее современного искусства, расписал Верховный суд и церковь Иисуса в Мехико.
Умер Ороско в Мехико 7 сентября 1949 года, не успев завершить свою последнюю работу — роспись одного из зданий жилого комплекса «Мигель Алеман». В этом же году в Гвадалахаре был открыт музей-мастерская художника.
В начале 1920-х годов министр просвещения Мексики Хосе Васконселос заказал ряду молодых художников масштабные росписи на стенах некоторых общественных зданий. Эти художники, а также их последователи, были прозваны муралистами (от исп. mura — настенная роспись). Кроме Хосе Клементе Ороско в числе муралистов можно выделить следующих художников:
Муралисты пытались сочетать современную технику письма с тематикой и эстетикой доколумбовых мексиканских культур. Но у Ороско был свой взгляд на это, он писал: