Сын Хуана де Тассиса-и-Акунья, испанского гранда итальянского происхождения, дипломатического порученца Филиппа III (от него к сыну перешел и титул Главного курьера Испании). Получил блестящее домашнее образование. В 1611—1617 жил в Италии. По возвращении прославился колкими эпиграммами на первых лиц испанского двора (Герцог Лерма и др.). Был под наблюдением Инквизиции, подозревался в содомии. Недруги обвиняли его также в чрезмерной близости к юной Изабелле Бурбонской. Убит при неясных обстоятельствах: среди возможных заказчиков убийства называют короля Филиппа IV и графа-герцога де Оливареса. Позднее, в XIX в., это загадочное убийство стало темой нескольких народных романсов, а затем — исторических драм и романов (Х.Дисента и др.).
Переводил стихи Марино и Камоэнса. Сборник стихотворений и поэм Вильямедьяны был издан лишь после его смерти, в Сарагосе (1629). Его поэзию по достоинству оценили только в ХХ в. — Федерико Гарсиа Лорка, Хосе Лесама Лима, Октавио Пас, Луис Росалес, Пере Жимферрер и др.