Участвовал в Формуле-1 в 1950-х годах (1950—1958, за исключением 1952 года). Является одним из наиболее успешных пилотов: за семь полных сезонов выиграл пять чемпионских титулов (в 1951, 1954, 1955, 1956 и 1957 году), причем четыре из них — подряд. Также ещё дважды становился вторым в чемпионате. За многолетнюю историю Формулы-1 по числу чемпионских титулов был превзойдён только спустя полвека, в 2003 году Михаэлем Шумахером. Первый и единственный аргентинский чемпион мира.
В детстве Фанхио бросил учёбу ради работы автомехаником. В 1938 году дебютировал в популярной аргентинской серии Turismo Carretera, соревнуясь на автомобиле Форд V8. В 1940 году он выступал за Chevrolet, и выиграл в том году Международное Гран-при Севера (Gran Premio Internacional del Norte), а также впервые стал победителем серии Turismo Carretera. Через год Фанхио защитил последний титул. В 1947 году Фанхио, при поддержке правительства Аргентины, стал участвовать в европейских гонках, и в 1950 году стал пилотом итальянской команды Alfa Romeo.
После аварии в Монце, случившейся в 1952 году, Фанхио на короткое время покинул автогонки. С 1951 по 1957 год Хуан Мануэль выиграл пять титулов чемпиона мира Формулы-1 с командами Mercedes-Benz, Maserati, Alfa Romeo и Ferrari. В 1958 году, вскоре после своего похищения на Кубе, Фанхио завершил свою спортивную карьеру.
Длительное время аргентинец удерживал рекорд Формулы-1 по количеству титулов чемпиона мира — до тех пор, пока в 2003 году его не превзошёл по этому показателю Михаэль Шумахер. Однако и по сей день Фанхио принадлежит множество других рекордов. В частности, ему принадлежит лучший среднестатистический показатель среди всех пилотов в истории — он выиграл 24 из 59 гран-при, и в 35 гонках Формулы-1 финишировал на подиуме. Помимо этого, Фанхио — единственный гонщик, который выиграл чемпионат Формулы-1 с четырьмя различными командами. Также Фанхио — самый пожилой чемпион мира (последний свой титул он выиграл в возрасте 46 лет и 41 дня).
С 1987 года и до самой своей смерти Фанхио возглавлял отделение Mercedes-Benz в Аргентине — это случилось через год после открытия посвящённого ему музея. В 2011 году, к столетию со дня рождения Хуана Мануэля, в мире прошло множество мероприятий в его честь.
Хуан Мануэль — выходец из семьи итальянских иммигрантов. Отец — Лорето Фанджо (исп. и итал. Loreto Fangio; в Аргентине итальянская форма фамилии испанизировалась; 1880 или 1883 — 17 октября 1972), мать — Эрминия Д’Эрамо (исп. и итал. Herminia D'eramo; 2 января 1885 — 13 сентября 1975). Хуан Мануэль был самым младшим ребёнком в семье (других сестёр и братьев звали Эрминия, Хосе, Селия, Рубен и Кармен), он родился ночью, в 00 часов 10 минут на 13-й улице в городе Сан-Хосе-де-Балькарсе (либо просто Балькарсе), расположенном на юго-востоке провинции Буэнос-Айрес.
В 1916 году юный Хуан пошёл в школу № 4, где первым его учителем стал Мелитон Лосано. В четвёртом классе Хуан Мануэль перешёл в школу № 1, и в 1921 году, в возрасте всего 9 лет, начал работать в кузнице подмастерьем, помогая чинить местные повозки. В 1922 году десятилетний Фанхио начал учиться на автомеханика, а в следующем году он поступил в «Концессионарию Регби» (исп. Concesionaria Rugby), где стал не только обучаться вождению автомобилей, но и ремонту сельскохозяйственной техники. В 1924 году он получил первую работу в агентстве Ford и в 13 лет стал помощником механика в мастерской местного пилота Мигеля Виджано (исп. и итал. Miguel Viggiano).