Первый раунд выборов был проведён 30 мая 2010 года. За Сантоса проголосовали 46, 5 процентов избирателей, а за его основного соперника Антанаса Моцкуса — 21,5 процентов. Так как никто из кандидатов не набрал более 50 процентов, 20 июня 2010 был проведён второй раунд выборов, в котором участвовали лишь два основных кандидата. На нём Сантос получил 69,06% голосов.
Сантос происходит из известной политической династии. Брат его деда Эдуардо Сантос был президентом Колумбии в 1938-1942 годах, а также основал и редактировал газету El Tiempo. Его отец Энрике Сантос Кастильо был редактором газеты более 50 лет. Его двоюродный брат Франсиско Сантос Кальдерон был вице-президентом при президенте Альваро Урибе.