Родился в семье ирландских иммигрантов в Филадельфии (Пенсильвания), младший сын. Окончил престижную Central High School, где особенно преуспевал в литературе. Избрал для себя адвокатскую карьеру, служил секретарём у Б. Брюстера, позднее ставшего Генеральным прокурором США. В 1852 году вошёл в состав адвокатской корпорации. В 1855 году женился и попытался заняться самостоятельным бизнесом, но после финансового скандала переехал в штат Миннесота в округ Дакота. Здесь он попытался создать утопическую коммуну, однако в 1857 году сельскохозяйственный кооператив разорился, оставив Доннелли много долгов.
В 1878 году после окончания срока полномочий в Конгрессе, Доннелли вернулся в Миннесоту, занимался адвокатурой и литературным творчеством. После литературного успеха, в 1880-е годы он возвращается в политику, в 1884 году неудачно баллотируется в Конгресс (на сей раз от Демократической партии), а в 1887 году успешно выступает на выборах в местную легислатуру Миннесоты как независимый кандидат. Организует также Миннесотскую ассоциацию фермеров. Однако занять пост губернатора Миннесоты в 1887 году ему не удалось.
В 1892 году Доннелли возвращается в большую политику, написав преамбулу к «Платформе» Популистской партии. Эта же партия выдвинула его кандидатуру на должность вице-президента США на выборах 1900 года. В этот период он выступал за отмену золотого стандарта и введение 8-часового рабочего дня. В том же году он выставлял свою кандидатуру на пост губернатора Миннесоты, но вновь проиграл выборы.
Скончался Доннелли в Миннеаполисе, 1 января 1901 года. Его жена, Кэтрин МакКэффи, умерла в 1894 году. У них было трое детей. Сторонники Доннелли попытались превратить его дом в музей, но в 1939 году здание было снесено.
В 1882 г. выходит первая его книга «Атлантида: мир до потопа», ставшая чрезвычайно популярной в век Нью-Эйдж. Книга эта выглядит чрезвычайно наукообразной, рассматривая огромное количество источников: исторических, лингвистических и т. п., собственно описание Атлантиды занимает малое место в заключении к книге. В 1883 г. Доннелли публикует продолжение своего дебютного труда Ragnarok: The Age of Fire and Gravel («Рагнарёк: эпоха огня и песка»). В этой книге Доннелли рассуждает о причинах Всемирного потопа, и приходит к выводу, что Атлантида погибла из-за столкновения Земли с кометой. Некоторые авторы полагают, что эти идеи впоследствии вдохновили И. Великовского. Эти книги Доннелли немедленно стали бестселлерами, и остаются ими по сей день, регулярно переиздаваясь на многих языках, включая русский.
В конце 1880-х гг. Доннелли обращается к художественной словесности, в частности, к так называемому «шекспировскому вопросу». В 1888 г. выходит его книга The Great Cryptogram: Francis Bacon’s Cipher in Shakespeare’s Plays, где он предположил, что истинным автором пьес Шекспира был Фрэнсис Бэкон, будто бы оставивший в «шекспировских» текстах зашифрованный авторский знак. Данная гипотеза получила большую популярность в XX в. Доннелли предпринял рекламный тур в Великобританию, однако его выступление в Оксфорде окончилось полным провалом. После этого Доннелли публиковался только под псевдонимами.
В 1890 г. Донелли выпустил антиутопию «Колонна Цезаря», действие которой разворачивается в Нью-Йорке 1987 г. США страдает от власти олигархии; название роману дал сюжетный ход: вождь революционеров закатывает в бетон четверть миллиона человек, образующих колонну, возвигнутую в центре города. Этот роман был переведён на русский язык («Крушение цивилизации», 1910)