С 1909 член палаты депутатов от Мантуи. В 1912 исключён из ИСП и основал Реформистскую социалистическую партию, которая поддержала участие Италии в Первой мировой войне на стороне Антанты. В 1916—1917 Бономи — министр общественных работ, в 1920 — военный министр (был одним из подписавших Рапалльский договор с Югославией), позднее — министр финансов. С 4 июля 1921 премьер-министр Италии, возглавив коалицию, которая развалилась в 1922, и 26 февраля ушёл в отставку. В октябре к власти приходит Муссолини, и Бономи уходит из политики. С 1940 он участвует в Сопротивлении, с 1943, после свержения фашизма — лидер этого движения. 18 июня 1944 вновь стал премьер-министром вместо маршала Пьетро Бадольо, а также министром иностранных дел, руководя страной на заключительном этапе войны против фашизма. В ноябре подал в отставку, но премьер-министр Великобритании Уинстон Черчилль убедил его остаться премьером и министром внутренних дел. 19 июня 1945 после окончания войны сложил с себя премьерские полномочия, продолжая активно работать в комитете Конституционной ассамблеи по мирным договорам, до 1946 представлял Италию на заседаниях глав МИД. В 1948 избран председателем Сената Италии, оставался им до самой смерти. Был почётным председателем своей партии.