Вышла замуж в 1714 году. После 1724 года, когда король приблизился к безумию, Изабелла правила за него и самостоятельно направляла политику Испании.
После смерти своего бездетного дяди Изабелла унаследовала имущество и земли Фарнезе и присоединила их к владениям испанской короны. Её третий сын, Филипп Пармский, получил земли Пармы и стал основателем линии пармских Бурбонов, в то время как её старший сын, Карлос, помимо короны Испании получил корону Обеих Сицилий, (которую затем передал своему сыну Фердинанду, а не сохранил за Испанией).
Изабелла была второй женой Филиппа V и родила ему 7 детей: